Avaliação de endofenótipos relacionados à esquizofrenia em peixes-zebra - Benvenutti, Radharani (2022)
A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico neurodesenvolvimental, crônico e complexo, associada à hiperatividade dopaminérgica, hipofunção de receptores NMDA e estresse oxidativo. Apesar da dizocilpina (MK-801) e da anfetamina, serem as drogas mais utilizadas em roedores para mimetizar a hipofunção de receptores NMDA e a hiperatividade dopaminérgica na esquizofrenia, respectivamente, pouco se sabe sobre seus efeitos em peixes-zebra. Assim, o objetivo principal desta tese foi investigar os efeitos do MK-801 e da anfetamina sobre parâmetros comportamentais e neuroquímicos em peixes-zebra. Primeiramente, foi realizada uma revisão da literatura científica, integrando os estudos sobre os efeitos de antagonistas de receptores NMDA em parâmetros comportamentais com relevância para a esquizofrenia nessa espécie. Foram identificados 44 artigos que atenderam aos critérios de inclusão, a partir de 590 artigos selecionados nas bases de dados MEDLINE (PubMed) e Web of Science. O MK-801 e a cetamina foram utilizados em 29 e 10 estudos, respectivamente. O uso de outros antagonistas de receptor NMDA, como a fenciclidina, ácido DL-2-amino-5- fosfonopentanóico (APV), memantina e tiletamina, foi descrito em 6 estudos. Achados frequentemente relatados são déficits de interação social e de memória induzidos por MK-801, e alteração do comportamento circular induzida pela cetamina. No entanto, resultados divergentes foram descritos para vários parâmetros locomotores e exploratórios. Portanto, na segunda etapa dessa tese, foram realizados experimentos com o objetivo de comparar os efeitos do MK-801 e da anfetamina sobre parâmetros comportamentais e neuroquímicos em peixes-zebra. Os animais foram expostos a MK- 801 (1, 5 e 10 μM) ou anfetamina (0,625, 2,5 e 10 mg/L) e avaliados em testes de atividade locomotora e comportamento social; parâmetros oxidativos foram quantificados em tecido encefálico. O MK-801 diminuiu a interação social, um efeito semelhante aos sintomas negativos da esquizofrenia, e alterou a locomoção de forma dependente de contexto, induzindo hiperatividade quando os peixes foram testados na presença de pistas sociais e hipoatividade quando testados isolados. Por outro lado, a exposição à anfetamina não causou efeitos na locomoção e no comportamento social, mas aumentou a peroxidação lipídica no encéfalo. Com esse estudo concluímos que, o MK-801 recapitulou as alterações comportamentais com valor translacional observadas em roedores, corroborando com o uso de antagonistas NMDA para estudar endofenótipos relacionados à esquizofrenia em peixes-zebra. Ainda assim, mais estudos são necessários para avaliar a validade preditiva de paradigmas pré-clínicos em peixes- zebra e otimizar a triagem de novos tratamentos.