Modelagem farmacocinética populacional da glimepirida em ratos sadios e diabéticos - Fabricio, Jaqueline Schneider Izolan (2016)
Objetivos: O objetivo deste estudo foi avaliar a influência do Diabetes Mellitus do tipo 2 na farmacocinética da glimepirida em ratos Wistar e descrever o perfil através de modelo farmacocinética populacional (popPK). Metodologia: Os experimentos com animais foram aprovados pelo CEUA/UFRGS (protocolo #27892). O diabetes foi induzido com administração intraperitoneal de 100 mg/kg de nicotinamida, 15 minutos antes da administração intravenosa de 65 mg/kg de STZ. Os animais com nível de glicemia > 250 mg/dL foram considerados diabéticos. A glimepirida foi administrada na dose de 5 mg/kg via i.v. nos animais sadios (n = 11) e diabéticos (n = 9) e quantificada por CLAE-UV. A ligação às proteínas plasmáticas foi determinada por método de ultracentrifugação (Centrifree®). A análise farmacocinética não compartimental (software Phoenix®) foi realizada, assim como a modelagem farmacocinética populacional (software Monolix ®). Resultados e Discussão: A metodologia analítica para quantificação da glimepirida em plasma foi desenvolvida e validada, seguindo os critérios do FDA, apresentou sensibilidade, exatidão e precisão. O modelo de indução da diabetes produziu glicemia > 250 mg/dL. A ligação às proteínas plasmáticas não foi afetada pela doença (LPPSaudáveis = 99,3 ± 0,09%, LPPDiabéticos = 99,13 ± 0,075%, p > 0,05). O modelo farmacocinético populacional estrutural de 2 compartimentos com eliminação de primeira-ordem com covariável categórica (diabetes), foi usado para descrever os perfis plasmáticos de concentração-tempo da glimepirida após administração intravenosa na dose de 5 mg/kg a ratos saudáveis e diabéticos. O CL e a ASC0-inf dos animais diabéticos foram estatisticamente diferentes dos animais saudáveis, CLpop Saudáveis= 0,066 L/h para CLpop diabéticos = 0,024 L/h e ASCpop saudáveis = 19,24 μg/mL.h para ASCpop diabéticos = 59,64 μg.h/mL, indicando que a eliminação foi alterada nos animais diabéticos induzidos STZ. Conclusões: A modela gempossibilitou identificação do parâmetro que atribuiu variabilidade entre os grupos. Desta forma, a variabilidade interindividual foi quantificada e incluída no modelo. O modelo popPK final, nos permitiu elucidar os fatores que afetam a farmacocinética da glimepirida e prever mudanças na exposição em uma população específica.