Modelagem farmacocinética populacional da tobramicina em infecções pulmonares pré-clínicas agudas e crônicas por Pseudomonas aeruginosa formadora de biofilme mucoide e não-mucoide - Dias, Bruna Bernar (2022)
Introdução: Infecções pulmonares por bactérias formadoras de biofilmes são um desafio na prática clínica, devido à tolerância aos antimicrobianos que reduz as concentrações livres na biofase dificultando o sucesso terapêutico. Ao mesmo tempo, os processos infeciosos causam alterações fisiológicas que podem alterar a distribuição de antimicrobianos no sítio de ação. Em trabalhos prévios do grupo de pesquisa investigou-se a penetração pulmonar e no líquido de revestimento pulmonar (ELF) da tobramicina (TOB) utilizando microdiálise em modelo animal de infecção aguda e crônica por Pseudomonas aeruginosa formadora de biofilme. Observou-se que as concentrações livres plasmáticas e livres pulmonares da TOB são semelhantes em animais hígidos, porém as concentrações brônquicas são 90% menores. Nos animais com infecção aguda (7 d) com cepa não-mucoide observou-se uma redução na penetração pulmonar e no ELF em torno de 70%. Nos animais com infecção crônica (14 d) com cepa mucoide observou-se concentrações plasmáticas e pulmonares reduzidas, com aumento do clearance plasmático do fármaco. Objetivo: O objetivo deste trabalho foi desenvolver modelo farmacocinético populacional (popPK) para descrever as concentrações plasmáticas totais e livres pulmonares e no ELF da TOB em infecções agudas e crônicas causadas por P. aeruginosa e utilizar o modelo desenvolvido para avaliar a probabilidade de atingir o alvo terapêutico (PTA) de diferentes regimes posológicos. Metodologia: O modelo popPK foi desenvolvido no software NONMEM 7.4 (Icon®). Usando o modelo, simulações de concentrações livres no pulmão e no ELF de diferentes regimes posológicos recomendados na clínica foram feitas e a PTA do índice PK/PD concentração máxima livre/concentração inibitória mínima (ƒCmáx/CIM) > 10 foi investigado utilizando os dados de CIM de P. aeruginosa do EUCAST. Uma PTA > 90 % foi considerada como desfecho clínico favorável. Resultados: O modelo popPK com três compartimentos, incluindo o pulmão, foi capaz de descrever todos os cenários investigados. As concentrações de TOB no ELF foram menores do que as concentrações pulmonares e, em todos os grupos, foram descritas por um fator de distribuição derivado do compartimento pulmonar. A infecção foi uma covariável no volume do pulmão (V3) e apenas a infecção crônica foi incluída como covariável no volume do compartimento central (V1) e no clearance total (CL). As simulações demonstraram que a dose única diária tem maior PTA no pulmão do que a dose fracionada três vezes ao dia. Nenhuma posologia investigada pela via intravenosa gerou concentrações no ELF adequadas para erradicação bacteriana. Os tratamentos recomendados, que geram concentrações pulmonares adequadas para tratar pneumonias agudas e crônicas por P. aeruginosa formadora de biofilme (PTA > 90%) foram TOB 4,5 mg/kg q24h e 11 mg/kg q24h, respectivamente. Conclusões: O modelo foi capaz de descrever a redução nas concentrações pulmonares nos animais infectados e a proporcionalidade entre concentrações livres no pulmão e ELF nas condições hígido e infectados. Os resultados do PTA indicam a necessidade de investigar na clínica posologias alternativas para uso da TOB no tratamento de pneumonias.