Avaliação do efeito da administração aguda pregabalina na ativação do córtex somatosensitivo e motor esquerdo de fibromialgicas por meio da espectroscopia infravermelha funcional (fNIRS) - Sarria, Jairo Alberto Dussán (2017)
A Fibromialgia (FM) é uma síndrome que se caracteriza por dor crônica difusa, fadiga, transtornos do sono e alterações de humor. Embora sua fisiopatologia não esteja totalmente elucidada, o processo neurobiológico parece envolver alterações do córtex sensitivo e motor e de suas conexões com estruturas subcorticais que constituem a neuromatriz da dor, assim como alterações neuropáticas periféricas. Sabe-se que o aumento do cálcio intracelular acima de certo limiar, pode ser parte do processo dependente de atividade que leva à sensibilização central, por aumento do influxo de cálcio por meio de canais NMDA, AMPA, canais dependentes de voltagem, e por liberação de reservas intracelular microssomais. A sensibilização central pode ser também interpretada como um processo de plasticidade mal-adaptativa que sustenta circuitos da dor e de seus correlatos. Por tanto, o córtex sensitivo e motor tem sido alvo diagnóstico e terapêutico para o estudo e tratamento da dor crônica. Dentre as múltiplas estratégias farmacológicas tem sido preconizado o uso da pregabalina, aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para uso no tratamento de fibromialgia em 2007. A pregabalina age inibindo os canais de cálcio pré sinápticos dependentes de voltagem por se ligar à proteína auxiliar alfa-2-delta. In vitro, este fármaco reduz a liberação de neurotransmissores cálcio-dependentes incluindo glutamato, norepinefrina, calcitonina e substância P, estes neurotransmissores têm sido associados à sensibilização do sistema nervoso. Portanto, considerando o potencial neuromodulador da pregabalina baseado no seu mecanismo de ação, é um fármaco atrativo para avaliar o papel da modulação do córtex sensitivo e motor na fisiopatolgia da FM. No entanto, para que se avance no conhecimento do efeito dos fármacos na função encefálica, necessitamos utilizar recursos de neuroimagem que sejam exequíveis em contextos diversos, e que permitam mensurar o efeito dos fármacos dinamicamente. Dentre os recursos de imagem existe a Functional Near Infrared Spectroscopy (fNIRS) que permite avaliar ativação cortical por meio da mudança no consumo local de oxigênio que acompanha o disparo neuronal regional, mensurado pelas mudanças na concetração da oxi- e desoxi-hemoglobina. Com estas considerações, hipotetizamos que a modulação farmacológica induzida pela pregabalina poderia ser mensurada, clinicamente por meio de testes psicofísicos da dor (que avaliam vias nociceptivas associadas a termoreceptores e barorreceptores) e à nível de neuroimagem por meio do fNIRS. Por se tratar de um mesmo sistema com potencial de ser avaliado de forma virtualmente simultânea, hipotetizamos também que existirá uma associação entre as modulações clínicas (testes psicofísicos) e neurológicas (fNIRS do córtex sensitivo e motor primários). Desta forma, neste estudo avaliou-se o efeito de pregabalina (150 mg) em dose única em fibromiálgicas e controles saudáveis. Em ambos os grupos a pregabalina foi comparada ao placebo, num desenho de estudo randomizado, duplo-cego, cruzado. Avaliou-se o efeito das intervenções, intra e inter-grupos, na ativação cortical de maneira indireta, pela concetração da oxi-hemoglobina durante testes psicofísicos da dor por meio meio do Quantitative Sensory Testing (QST) e algometria de pressão, que foram comparados com a ativação cortical durante uma tarefa motora de percussão dos dedos da mão (left hand finger tapping). Foram estudadas mulheres com idade entre 18 e 65 anos, 17 fibromiálgicas e 10 controles saudáveis. Os parâmetros do QST foram avaliados uma hora após dose única de 150 mg de pregabalina. Resultados: Na linha de base, as fibromiálgicas apresentaram alterações no QST sugestivas de lesão de fibras finas: o limiar de detecção de calor (HDT, do inglês Heat Detection Threshold) foi maior que nas controles (35,53 ºC ± 3,22 vs. 33,33 ºC ± 0,85; p<0,05), enquanto o limiar de dor por pressão (PPT, do inglês Pain Pressure Threshold) foi menor (2,44 kg/cm2 ± 1,08 vs. 4,32 kg/cm2 ± 1,45; P<0,01). Não foram observadas diferenças nos outros componentes do QST, nem mudanças com a pregabalina. Quando comparados com as saudáveis, nas fibromiálgicas o HDT, limiar de dor por calor (HPT) e a tolerância ao calor (HT) evocaram activação nos giros frontal médio, precentral e póscentral, porém, de menor amplitude do que as controles. Depois da administração da pregabalina, aumentou a ativação em responsta ao HDT, mas não teve correlação com o valor do limiar. Já o HPT mostrou se correlacionar de forma inversa com a ativação nos giros frontal superior (rs=-0,552, p=0,033) e precentral (rs=-0,545, p=0,036) na linha de base e após pregabalina (rs=-0,52, p=0,047). A HT também apresentou uma correlação inversa com os giros frontal superior (rs=-0,645, p=0,032) e precentral (rs=-0,655, p=0,029), mas neste caso, esta correlação desapareceu após ter recebido pregabalina. A ativação cortical pelo PPT não detectou diferenças entre fibromiálgicas e controles. Conclusões: O perfil nos testes psicofísicos nas pacientes apresenta correlação com sua ativação cortical. As alterações nos testes sugerem alterações de fibras finas nociceptivas, o que é explicado por um componente de neuropatia periférica, que na fibromialgia é acompanhado por diminuição da ativação em áreas sensitivas e motoras, e aumento da ativação em áreas associadas com processamento cognitivo da dor, cuja atividade foi elevada com a pregabalina. Quando comparadas às controles, nas fibromiálgicas a HT recrutou mais áreas associada ao processamento cognitivo da dor, o que fortalece a hipótese a favor da existência do componente de sensibilização central na fibromialgia. Desta forma, estes achados reforçam a provável coexistência de alterações periféricas e centrais na fisiopatologia da fibromialgia.