Planejamento, síntese a avaliação da atividade antimicrobiana e do mecanismo de ação de novos derivados de 8-hidroxiquinolina - Joaquim, Angélica Rocha (2022)
Na busca de novos hits para o desenvolvimento de fármacos, o núcleo 8-hidroxiquinolina merece destaque por permitir diversas modificações estruturais levando à formação de derivados bioativos. O objetivo deste trabalho é planejar, sintetizar e caracterizar novos derivados da 8-hidroxiquinolina e avaliar a atividade antifúngica contra Candida sp. e fungos dermatófitos, além da atividade antibacteriana contra Mycobacterium tuberculosis. Além disso, o mecanismo de ação antimicrobiana dos derivados mais promissores é investigado. O presente trabalho contribui com quatro Capítulos para a área de desenvolvimento de novos agentes antimicrobianos, sendo dois Capítulos já publicados na forma de artigos científicos (um artigo de revisão e um experimental) e outros dois Capítulos referentes a artigos experimentais que serão submetidos. Quatro rotas sintéticas, de duas a seis etapas, foram utilizadas para a obtenção dos novos compostos. Para a síntese da série de derivados 8-metoxi ou 8-hidroxiquinolina-5-cloro-7-arilamina, foi necessário a proteção da posição 8 do clioquinol, seguida da reação de Buchwald-Hartwig e, por fim, desproteção da posição 8. Para a síntese de sulfonamidas na posição 5, a 8-hidroxiquinolina sofreu reação de clorossulfonação, seguida da substituição por amina apropriada. A estratégia de hibridação molecular foi aplicada para o planejamento de sulfonilureias na posição 5 e derivados 7-pirimidiniltriazólicos. O derivado contendo uma sulfonilureia na posição 5 foi preparado através de metilação da 8-hidroxiquinolina, clorossulfonação, reação com amina apropriada, hidrólise, formação de sulfonil isocianato e reação com amina apropriada. A síntese de um derivado 7-pirimidiniltriazólico iniciou com a proteção do clioquinol, seguida da reação de Buchwald-Hartwig, seguida de substituição nucleofílica aromática para a formação do intermediário azido, seguida de click chemistry e, por fim, desproteção da posição 8. Esse trabalho contribui para a área de química orgânica, através da padronização de duas metodologias de síntese para a obtenção de sulfonilureias derivadas de 8-hidroxiquinolina. Além disso, até onde sabemos, a síntese de derivados de 8-hidroxiquinolina, utilizando a reação de Buchwald-Hartwig, é inédita. Ao todo, 30 produtos finais foram sintetizados, purificados e caracterizados, apresentando rendimentos globais variando de 5 a 81%. Dentre os compostos sintetizados, 5h (derivado 7-pirimidinilamino) foi o mais ativo contra células fúngicas (CIM: 4 μg/mL), mas não apresentou atividade contra M. tuberculosis na maior concentração testada. Este derivado apresentou baixa citotoxicidade em leucócitos e baixa irritabilidade em modelos ex vivo. Além disso, o mecanismo de ação antifúngica de 5h pode estar relacionado à sua capacidade quelante. Três derivados 7-arilamino substituídos foram os mais promissores na avaliação anti- M. tuberculosis (CIM: 10 μg/mL), além de serem identificados como inibidores da enoil-(proteína transportadora de acil) redutase de M. tuberculosis (MtInhA), com CI50 na faixa micromolar baixa. Até onde sabemos, esse é o primeiro estudo que reporta esse alvo molecular microbiano para 8-hidroxiquinolinas. Sulfonamidas N-substituídas na posição 5 contendo uma cadeia propílica também apresentaram resultados interessantes contra M. tuberculosis, mas não foram inibidoras de MtInhA. Os resultados deste estudo confirmam que os derivados de 8-hidroxiquinolina são potenciais novos hits para o desenvolvimento de novos antimicrobianos. Além disso, esse trabalho contribui para a identificação de um novo alvo molecular para 8-hidroxiquinolinas antimicrobianas.