O papel dos receptores para prostaglandina E2 nas convulsões induzidas por pentilenotetrazol - Oliveira, Mauro Schneider (2009)
A prostaglandina E2 (PGE2) é quantitativamente a principal prostaglandina produzida no cérebro de mamíferos, e existem evidências que ela facilita as convulsões induzidas por pentilenetetrazol (PTZ). Contudo, o papel dos receptores para PGE2 (EPs) no desenvolvimento de convulsões ainda não é conhecido, tampouco os mecanismos moleculares envolvidos na facilitação das convulsões por estes agentes. No presente trabalho investigamos se ligantes seletivos de receptores EP alteram as convulsões comportamentais e eletrográficas induzidas por PTZ em ratos Wistar adultos. Antagonistas seletivos dos receptores EP1 (SC-19220, 10 nmol, i.c.v.), EP3 (L-826266, 1 nmol, i.c.v.) e EP4 (L-161982, 750 pmol, i.c.v.), e o agonista seletivo de receptores EP2 (butaprost 100 pmol, i.c.v.) aumentaram a latência para as convulsões clônicas e tônico-clônicas generalizadas induzidas por PTZ. Em conjunto, estes dados constituem evidência farmacológica do envolvimento dos receptores EP na indução e/ou manutenção das convulsões induzidas por PTZ. Considerando que níveis aumentados de PGE2 e diminuição da atividade da Na+,K+-ATPase são achados comuns em diversas condições excitotóxicas, incluindo convulsões, também investigamos se estes eventos estão relacionados. A hipótese testada foi de que a PGE2 diminui a atividade da Na+,K+-ATPase no hipocampo de ratos. Os resultados obtidos mostraram que a incubação de fatias de hipocampo de ratos com PGE2 (0.1-10 µM) por 30 minutos diminui a atividade da Na+,K+-ATPase de maneira dependente de concentração. O efeito inibitório da PGE2 não ocorreu em homogeneizados de hipocampo, sugerindo que a integridade celular é necessária para que tal efeito ocorra. O efeito inibitório da PGE2 sobre a Na+,K+-ATPasenão se mostrou relacionado com alterações no conteúdo da subunidade α na membrana plasmática, ou total.. O efeito inibitório da PGE2 (1 µM) sobre a atividade da Na+,K+-ATPase foi prevenido pela incubação com antagonistas seletivos dos receptores EP1 (SC-19220, 10 µM), EP3 (L-826266, 1 µM) e EP4 (L-161982, 1 µM). Por outro lado, a incubação com um agonista seletivo de receptores EP2 (butaprost 0.1-10 µM) aumentou a atividade da enzima de maneira dependente de concentração, mas não preveniu o efeito inibitório da PGE2. A incubação das fatias de hipocampo com inibidores da proteína cinase A (PKA; H-89, 1 µM) e proteína cinase C (PKC; GF-109203X, 300 nM) preveniram a diminuição da atividade da Na+,K+-ATPase induzida por PGE2, sugerindo o envolvimento destas proteínas cinases na diminuição da atividade ATPásica. Além disso, a incubação com PGE2 aumentou a fosforilação do resíduo de serina 943 da subunidade α, um resíduo crucial para a regulação da atividade desta enzima. A diminuição da atividade da Na+,K+-ATPase por PGE2 também foi observada in vivo, implicando este evento como um possível mecanismo pelo qual aumenta a excitabilidade cerebral em condições inflamatórias. Mais do que isso, ele pode se constituir no mecanismo molecular pelo qual os receptores EP facilitam as convulsões induzidas por PTZ e, provavelmente, por outros agentes convulsivantes. Embora mais estudos sejam necessarios para determinar o potencial anticonvulsivante dos ligantes de receptores EP, estes receptores podem se constituir em um novo alvo para o desenvolvimento de agentes anticonvulsivantes.