A base molecular da ativação da MC1R : alterações induzidas por mutação na dinâmica estrutural - Cavatão, Fernando Guimarães (2024)
O receptor de melanocortina-1 humano (MC1R) é um receptor acoplado à proteína G predominante- mente expresso em melanócitos, células especializadas responsáveis pela produção de melanina. Este pigmento confere cor à pele, cabelo e olhos. O gene MC1R, localizado no cromossomo 16, codifica este receptor, e suas variantes genéticas desempenham um papel fundamental na determinação de variações individuais na cor da pele e do cabelo. A ativação do MC1R por seu ligante, o hormônio estimulante do alfa-melanócito (α-MSH), desencadeia uma cascata de sinalização que, em última análise, leva ao aumento da produção de melanina. O gene MC1R exibe extenso polimorfismo genético, com mais de 90 variantes identificadas até o momento. Certas variantes, particularmente aquelas associadas a mutações de perda de função, estão fortemente ligadas ao fenótipo de cor de cabelo ruivo e pele clara. Além de seu papel na pigmentação a MC1R tem envolvimento em processos como reparo de DNA, modulação da resposta imune e inflamação, indicando que as variantes da MC1R pode ter implicações mais amplas para a saúde humana e suscetibilidade a doenças. Estudos anteriores mostraram que variantes afetam a interação entre MC1R e α-MSH, no entanto, o mecanismo por trás desse processo é mal compreendido. Nosso estudo explorou esse mecanismo usando simulações de dinâmica molecular (MD) para analisar as variantes Asp84Glu e Asp294His. Simulamos a proteína do tipo selvagem (WT) e os mutantes com e sem ligante. Nossos resultados revelaram que mutações induzem conformações únicas durante as transições de estado, dificultando a troca entre estado ativo e inativo. Curiosamente, Asp294His mostrou maior afinidade ao ligante, mas com menor atividade do receptor, destacando que uma ligação mais forte nem sempre leva ao aumento da ativação. Nosso estudo fornece percepções sobre os mecanismos moleculares subjacentes ao impacto das mutações da MC1R na atividade proteica.