Metabolismo cerebral de glicose em modelos murinos da Doença de Alzheimer : tipos celulares e interpretações biológicas - Rocha, Andréia Silva da (2023)
Avanços na imagem funcional permitiram a visualização do metabolismo da glicose cerebral in vivo e de forma não invasiva por meio da tomografia por emissão de pósitrons (PET) usando o radiofármaco 2-desoxi-2-[¹⁸F]fluoroglicose ([¹⁸F]FDG). Nas últimas décadas, o [¹⁸F]FDG-PET tem sido fundamental na compreensão da função cerebral e no diagnóstico de diversas patologias, especialmente a doença de Alzheimer (DA). No entanto, apesar do seu uso generalizado, a interpretação da origem celular dos sinais [¹⁸F]FDG-PET permanece controversa. Durante muitos anos, os sinais de imagem deste exame têm sido atribuídos ao metabolismo neuronal do [¹⁸F]FDG. No entanto, múltiplas linhas de evidência apontaram para um envolvimento significativo de outros tipos de células cerebrais, como as células gliais. Esta tese teve como objetivo avaliar: I) as contribuições das diferentes células cerebrais para o sinal de [¹⁸F]FDG-PET, com foco particular nos astrócitos, e II) o papel da imagem de [¹⁸F]FDG-PET na compreensão da fisiopatologia da DA. No Artigo I, fornecemos evidências de que a manipulação farmacológica do transporte de glutamato em astrócitos em ratos altera o sinal cerebral [¹⁸F]FDG-PET, mimetizando o hipometabolismo observado na DA e outras causas de demência. No Artigo II, identificamos que os oligômeros β-amiloide solúveis (AβOs) induzem anormalidades de cerebrais no sinal do [¹⁸F]FDG-PET em camundongos, mesmo na ausência de placas amiloides. A presença de alterações metabólicas detectáveis usando [¹⁸F]FDG-PET nos estágios iniciais da DA e na ausência de placas amiloides foi confirmada em dois modelos transgênicos de DA adicionais e em indivíduos não dementes negativos para amiloide no continuum da DA. Esses resultados desafiam a noção de que a deposição de placas amiloides precede as alterações da glicose cerebral, conforme postulado pelos modelos baseados em biomarcadores mais aceitos. No Artigo III, conduzimos uma análise longitudinal do metabolismo da glicose cerebral via [¹⁸F]FDG-PET em um modelo de rato transgênico da DA (TgF344-AD) em quatro idades, começando antes da deposição das placas. Paralelamente, avaliamos o comportamento, marcadores gliais, neuronais e inflamatórios, bem como a captação de glutamato nesses animais. Nossos achados sugerem que este modelo apresenta hipermetabolismo precoce no metabolismo da glicose, possivelmente relacionado à reatividade dos astrócitos e ao aumento da captação de glutamato por essas células. Nossos achados sugerem que os astrócitos contribuem para o sinal [¹⁸F] FDG-PET e os AβOs causam anormalidades precoces no metabolismo de glicose cerebral, que parecem estar relacionadas à reatividade dos astrócitos. Em conjunto, estes resultados têm implicações clínicas importantes para a interpretação do [¹⁸F]FDG-PET e, também, destacam o seu potencial como um biomarcador precoce para a DA.