Síntese de diidropirimidinonas análogas ao monastrol e avaliação pré-clínica do LaSOM 65 - Canto, Rômulo Faria Santos (2010)
Diidropirimidinonas são uma classe de compostos que apresentam atividade sobre diversos sistemas biológicos. Este trabalho objetivou realizar a síntese de DHPMs e submetê-las a triagem farmacológica para a identificação de protótipos antitumorais, antifúngicos, e carrapaticidas. Foi avaliado o papel do trietilortoformato como promotor da reação de Biginelli e a metodologia desenvolvida possibilitou a obtenção de 26 DHPMs com diversos padrões de substituição em bons rendimentos (64-97%). A reatividade das DHPMs foi investigada. Reações de S-alquilação levaram a 4 compostos em rendimentos de moderados a bons (58-99%). Foram obtidas as DHPMs contendo acetila no N3, COOH e amida no C5 em rendimentos de 35, 95 e 62%, respectivamente. Também foi desenvolvida uma rota convergente de síntese em fase sólida de DHPMs contendo diaminas como substituintes na posição 5. Reações de guanilação sobre DHPMs possibilitaram a síntese de uma 2-alquilamino-DHP inédita em 51% de rendimento. 14 compostos foram avaliados de forma inédita quanto à sua ação na proliferação de células tumorais de glioma humano (U118-MG) e murino (C6), e todos os compostos apresentaram ação antiproliferativa. Além disso, 3 compostos apresentaram ação superior ao Monastrol em ambas linhagens tumorais, e 5 apresentaram ação superior a este na linhagem humana. A avaliação inédita do mecanismo de ação antitumoral sobre a telomerase através da avaliação da capacidade estabilizante sobre sequências de DNA quadruplex com 12 DHPMs sintetizadas demonstrou que estes compostos não exercem efeito citotóxico através deste mecanismo 4 compostos foram avaliados de forma inédita quanto à ação antitumoral em modelo animal de Sarcoma180, demonstrando ótima atividade de inibição do crescimento tumoral (48-76%) na dose de 90mg/kg e baixa toxicidade. Os parâmetros farmacocinéticos do composto mais ativo foram determinados através de análise não-compartimental pela via iv (1 mg/kg) e ip (30 e 90 mg/kg), apresentando alta biodisponibilidade (71%) e perfil farmacocinético linear. 20 DHPMs foram avaliadas de maneira inédita quanto à atividade antifúngica sobre os fitopatógenos B. cinerea e C. gloeosporioides e 9 delas apresentaram boa atividade de inibição (>60%). A atividade larvicida e ovicida sobre carrapatos da espécie Ripicephalus (Boophilus) Microplus foi avaliada de forma inédita para 8 DHPMs, e nenhuma das moléculas foi capaz de matar as larvas ou inibir a eclosão dos ovos destes ectoparasitas.