Síntese de inibidores das enzimas colinesterases contendo os núcleos lofina e benzilamina - Câmara, Viktor Saraiva (2018)
A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa progressiva que resulta na perda irreversível das funções cerebrais. Uma estratégia para o tratamento paliativo é restaurar os níveis do neurotransmissor acetilcolina utilizando fármacos inibidores das enzimas colinesterases (ChEI). Nesse contexto a tacrina foi o primeiro fármaco aprovado nos EUA pela FDA (Food and Drug Administration) para o tratamento da DA. Os análogos dímeros da tacrina, conhecidos como bis(n)-tacrina, mostraram maior eficiência na inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE) comparativamente ao fármaco tacrina, devido à ação simultânea em dois sítios da enzima, catalítico (CAS) e periférico (PAS). Atualmente, vários compostos híbridos contendo dois ou mais núcleos farmacológicos tem sido sintetizados e testados como ChEI buscando interagir simultaneamente com o CAS e o PAS da enzima e também conferindo outras atividades biológicas importantes frente ao caráter multifatorial da DA. Dentre os núcleo farmacológicos existentes, o núcleo imidazol ocupa uma posição de destaque, estando presente em diversas moléculas bioativas. A lofina, um derivado imidazólico, apresenta propriedades farmacológicas muito interessantes, tornando a lofina uma plataforma de interesse para a síntese de novos fármacos para o tratamento da DA. Utilizando-se a estratégia de hibridização molecular, neste trabalho foram sintetizados híbridos lofina-benzilamina. Os híbridos foram sintetizados através da reação de aminação redutiva entre as N-alquilaminolofinas e aldeídos aromáticos. Esses híbridos apresentaram atividade como ChEIs, com seletividade para a butirilcolinesterase (BuChE). Para melhor entender o modo de ligação dos híbridos com a enzima, foram realizados cálculos de modelagem molecular. Os estudos de docking mostraram que a porção lofina interage no fundo da cavidade enzimática, através de interações do tip π-π stacking. Devido a ausência de resíduos aromáticos no PAS da BuChE, o núcleo benzilamina interage no bolso acila no CAS da enzima. Como visto nesse trabalho, o bolso acila é uma região da enzima que pode ser explorado para o desenvolvimento de fármacos seletivos para a BuChE.