Estudo farmacogenético da resposta ao tratamento do eritema nodoso hansênico - Costa, Perpétua do Socorro Silva (2018)
O Eritema Nodoso Hansênico (ENH) é uma reação inflamatória que afeta pacientes de hanseníase virchowiana e borderline-virchowiana. Trata-se de uma complicação grave da hanseníase decorrente de seu potencial de causar deformidades e incapacidades. Os tratamentos mais utilizados para o ENH no Brasil são talidomida e prednisona, no entanto, a reação é de difícil controle se apresentando de forma recorrente ou crônica. Os pacientes necessitam de regimes prolongados desses medicamentos sendo sujeitos a complicações e manifestação de efeitos adversos. O objetivo desse trabalho foi realizar um estudo farmacogenético buscando avaliar variantes genéticas que possam influenciar na resposta ao tratamento do ENH com talidomida e prednisona. Através de uma revisão de literatura caracterizamos os medicamentos mais utilizados no tratamento para o ENH, descrevendo seus mecanismos de ação, dose e principais efeitos adversos associados. Todos os medicamentos utilizados no tratamento do ENH apresentam restrições de uso. No caso de prednisona e talidomida, ocorre o risco de efeitos adversos como a dependência para a prednisona, e neuropatia periférica e teratogenicidade para a talidomida. Além disso, nenhum medicamento é completamente eficaz na resolução do ENH. Somado a isso se verificou a falta de uma padronização do tratamento com essas drogas e, especialmente no Brasil, a necessidade de um controle mais efetivo desse tratamento principalmente com a talidomida devido à sua teratogenicidade. Foi realizado um estudo farmacogenético buscando identificar perfis genéticos mais susceptíveis a diferenças nas doses de talidomida e prednisona e à manifestação de efeitos adversos. Foram avaliadas amostras de DNA de pacientes de ENH de diferentes regiões do Brasil que usavam talidomida e/ou prednisona em algum momento do tratamento. Os polimorfismos de base única (SNPs) analisados foram de (1) genes envolvidos com metabolismo ou a ação dos medicamentos: genes NR3C1 e ABCB1, no tratamento com prednisona; e os genes TNF e CYP2C19, no tratamento com talidomida; (2) gene CRBN que codifica a proteína Cereblon, um alvo da teratogenicidade da talidomida e associada ao efeito terapêutico da droga no Mieloma Múltiplo (MM); (3) gene TLR-9 que codifica o receptor toll like receptor 9 (TLR-9), associado ao processo 14 inflamatório do ENH. Na análise de genes associados ao metabolismo e ao mecanismo de ação dos medicamentos, foi encontrada uma associação entre o polimorfismo do gene ABCB1 (rs1045642) com a dose de prednisona e entre haplótipos do gene TNF (rs361525/ rs1800629/rs1799724/rs1800630/rs1799964) e o polimorfismo CYP2C19*2 (rs4244285) com a variação da dose de talidomida durante o tratamento. Sugerimos assim que esses genes podem influenciar a resposta ao tratamento do ENH embora esses genes devam ser mais bem avaliados. Na avaliação do gene CRBN, se analisou polimorfismos rs1620675, rs1672770 e rs4183 das regiões flanqueadoras da porção do gene que codifica a região de ligação da proteína com a talidomida. Houve associação entre os polimorfismos rs1620675 e rs4183 e uma menor dose de talidomida no tratamento do ENH. Também houve associação de alelos e haplótipos desse gene com a manifestação de efeitos adversos. A partir desses resultados, sugerimos que Cereblon pode estar associado à eficácia terapêutica da talidomida no ENH, assim como tem sido descrito no MM. As análises do gene TLR-9 sobre as doses de talidomida e prednisona no tratamento do ENH, revelaram uma associação dos haplótipos (rs5743836/rs352140) TG e CG com a dose de prednisona utilizada e com sua variação ao longo do tratamento do ENH. Esses haplótipos possuem o alelo G do polimorfismo rs352140, indicando a influência desse polimorfismo na ação da prednisona no tratamento do ENH. Os resultados obtidos nesse estudo sugerem uma influência farmacogenética no tratamento do ENH uma vez que nós identificamos variantes genéticas de genes relacionados com o metabolismo de prednisona e talidomida ou com o processo inflamatório do ENH. Esse tipo de estudo pode auxiliar na identificação de perfis de melhor resposta ao tratamento do ENH.