Uma abordagem neuroquímica, neurofuncional e comportamental sobre a influência do sexo e do tratamento com cafeína no modelo murino do Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) - Nunes, Fernanda de Medeiros Flores (2018)
O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é um transtorno neuropsiquiátrico clinicamente caracterizado por sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade. É frequentemente mais diagnosticado em meninos devido à presença mais pronunciada dos sintomas de hiperatividade/impulsividade. Embora o fármaco metilfenidato seja a primeira escolha de tratamento, cerca de 30% dos pacientes diagnosticados com TDAH não respondem ou toleram o tratamento. Portanto, outras estratégias farmacológicas ainda se fazem necessárias para o tratamento dos sintomas do TDAH. A cafeína é um dos psicoestimulantes mais consumidos mundialmente e curiosamente pacientes diagnosticados com algum transtorno neuropsiquiátrico tendem a consumir mais cafeína do que a população normal. No caso do TDAH, os pacientes diagnosticados consomem cafeína de forma habitual com o objetivo de melhorar o estado de alerta e atenção e sua administração em modelos animais do TDAH se mostrou eficaz contra prejuízos cognitivos. No entanto, pouco foi investigado sobre os efeitos da cafeína considerando as diferenças de sexo no modelo animal do TDAH. Sendo assim, nesta tese buscou-se avaliar o efeito do tratamento com cafeína durante a infância e/ou adolescência em um modelo animal do TDAH em ambos os sexos. Foram analisados parâmetros comportamentais (atividades locomotoras e exploratórias, memória de reconhecimento, memória espacial e comportamento de tomada de decisão) bem como o imunoconteúdo de transportadores, receptores, proteínas sinápticas e fatores tróficos envolvidos no transtorno. Por fim, ainda realizamos registros da atividade elétrica do córtex frontal por meio de eletroencefalograma (EEG). Ratos SHR, de ambos os sexos, receberam cafeína (0,3 g / L) na água de beber a partir do dia 15 pós-natal (DPN) até 28 (infância) ou 55-59 (final da adolescência). No primeiro trabalho, os testes comportamentais foram realizados em duas fases, nos DPN 28-30 e nos 50-52. No segundo trabalhos, os testes foram realizados a partir do desmame. Nossos resultados mostraram uma hiperlocomoção, comprometimento da memória de reconhecimento e espacial em ratos SHR adolescentes de ambos os sexos, porém as fêmeas apresentaram um maior prejuízo na memória espacial de curta duração. A cafeína reverteu o comprometimento da memória de reconhecimento em ambos os sexos, e o prejuízo da memória espacial nas fêmeas SHR. O hipocampo dos animais SHR de ambos os sexos apresentou um aumento no imunoconteúdo do BDNF, na forma truncada e fosforilada do receptor TrkB e nos níveis de fosfo-CREB. A cafeína diminuiu o BDNF no hipocampo dos machos SHR e na forma truncada do receptor TrkB em ambos os sexos. No segundo trabalho, os animais SHR apresentaram hiperlocomoção, mas por meio de análise de componentes principais observamos que em alguns parâmetros os machos SHR foram mais hiperativos que as fêmeas. A cafeína foi capaz de reverter os parâmetros de hiperatividade tanto nos machos quanto nas fêmeas SHR. Na tarefa de cavar, utilizada para avaliar comportamentos de tomada de decisão, as fêmeas SHR apresentaram prejuízo tanto na fase de aprendizado quanto na fase de mudança de estratégia e flexibilidade de escolha entre duas opções. O tratamento com cafeína melhorou o desempenho nas fêmeas na fase de aprendizagem na tarefa de cavar, mas não na fase de mudança de estratégia e flexibilidade. Os machos SHR que tomaram cafeína tiveram melhor desempenho na fase de mudança de estratégia e flexibilidade. Em relação aos achados de imunoquímica, observamos um aumento no receptor de dopamina D4 e no transportador de dopamina no córtex frontal, pois os animais SHR de ambos os sexos apresentaram 3 diminuição nestas proteínas em preparações de membranas totais. O tratamento com cafeína previne a diminuição dos níveis de DAT em ambos os sexos, e nos níveis dos receptores D4 nos machos SHR. Dentre as principais alterações encontradas nas oscilações no córtex frontal foram as diminuições no poder de ondas delta nas fêmeas SHR em contraste com um aumento nos machos SHR durante a atividade locomotora. O poder de ondas gamma também foi diminuído nas fêmeas SHR durante a atividade locomotora. A cafeína diminui o poder de delta e de gamma nos machos SHR, tendo pouco efeito sobre as oscilações nas fêmeas SHR. Portanto, a cafeína foi capaz de alterar o receptor de dopamina D4, a atividade locomotora, a tarefa de tomada de decisão e as oscilações no córtex frontal de maneira dependente de sexo. Paralelamente observamos que os machos SHR apresentam mais hiperatividade e as fêmeas um pior desempenho em tarefas que requerem tomada de decisão e memória espacial. Com este trabalho evidenciamos a importância de estudar ambos os sexos separadamente não somente para o modelo do TDAH. Finalmente, nossos dados reforçam o potencial da cafeína como uma estratégia adjuvante ou para o tratamento do TDAH observando as particularidades de acordo com o sexo.