Origem ancestral da doença de Machado Joseph : abordagem molecular - Furtado, Gabriel Vasata (2013)
A doença de Machado-Joseph ou ataxia espinocerebelar do tipo 3 (MJD/SCA3) é uma doença neurodegenerativa de herança autossômica dominante, causada por expansões de repetições nucleotídicas CAG no gene ATXN3. A MJD/SCA3 é responsável por 69% dos casos de SCAs no Brasil e 84% no estado do Rio Grande do Sul (RS). Estudos prévios indicaram a presença de dois eventos mutacionais responsáveis pela origem ancestral do alelo mutante, um ligado ao haplótipo ACA e outro ao haplótipo GGC. O objetivo deste estudo foi compreender a presença e origem da MJD/SCA3 no Brasil, especialmente no estado do RS, onde há um alto número de pacientes diagnosticados. As análises foram realizadas em 262 indivíduos com diagnóstico molecular [220 do RS e 42 de outros estados do Brasil (1-MG, 9-PA, 1-PB, 13-RJ, 1-RN e 17-SP)] e em 50 indivíduos normais. Foram incluídos no trabalho a análise de 3 SNP intragênicos: (G669A, G987C e A1118C) e 4 STR extragênicos [(TAT)n, (CA)n, (AC)n e (GT)n]. A linhagem mais frequente nos alelos expandidos dos pacientes foi ACA (92% de todos os casos e 97% dos casos do RS), mas as linhagens GGC e AGA também foram encontradas. Nos controles, a linhagem GGC foi encontrada em 80% dos alelos normais, diferenciando-os dos alelos expandidos (p<0,05, teste x²). A análise dos STR mostrou que 85% dos pacientes da linhagem ACA compartilham um mesmo haplótipo (11-21-14-15), cujos pacientes eram provenientes dos estados do PA, PB, RJ, RS e SP. A linhagem GGC teve 54% dos pacientes compartilhando um haplótipo comum no grupo (16-22-18-19), provenientes dos estados de MG, PA, RJ e SP. A presença da MJD/SCA3 no Brasil é associada historicamente com a colonização portuguesa, principalmente com a colonização açoriana. A análise realizada nesse trabalho, com o uso dos marcadores moleculares, confirma a presença do mesmo haplótipo encontrado em pacientes portugueses, reforçando a ligação da presença da MJD/SCA3 com a colonização portuguesa. A alta frequência de um único haplótipo no RS confirma a hipótese de um efeito fundador no estado.