Evidências e implicações de efeitos epistáticos e de agrupamento gênico em um conjunto de transtornos psiquiátricos - Mota, Nina Roth (2013)
Os transtornos psiquiátricos causam forte impacto na vida dos indivíduos afetados e da sociedade como um todo e há muitas evidências indicando um forte componente genético envolvido na susceptibilidade a esses transtornos. Nos últimos anos houve um grande avanço tecnológico e analítico na área da genética, permitindo investigações em larga escala por fatores específicos que compõem a grande herdabilidade das doenças mentais. No entanto, os estudos genéticos têm esbarrado em dificuldades vinculadas à natureza complexa desses fenótipos. A presente Tese sugere abordagens alternativas para superar tais barreiras e que podem auxiliar na identificação de mecanismos e alterações genéticas com papéis relevantes em um conjunto de fenótipos comportamentais relacionados. A partir da compilação de evidências bioquímicas, fisiológicas e evolutivas, bem como do reconhecido papel do sistema dopaminérgico na modulação comportamental, procuramos esclarecer o papel de efeitos epistáticos e de agrupamentos gênicos no desenvolvimento do Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH), Transtorno de Conduta (TC) e Transtorno por Uso de Álcool. Mais especificamente, identificamos uma interação entre variantes dos genes dos receptores de dopamina D2 (DRD2) e D4 (DRD4), a qual reflete padrões de heteromerização diferencial previamente demonstradas in vitro e in vivo, que exerce um papel importante na susceptibilidade ao Abuso/Dependência de Álcool. Além de identificarmos este efeito epistático em duas amostras independentes de adultos, em um estudo subsequente demonstramos que o efeito desta interação pode ser observado ainda na infância, estando associado com o desenvolvimento do TC em crianças com TDAH. Esses achados, além de esclarecerem associações controversas na literatura em relação ao papel dos genes DRD2 e DRD4 em fenótipos psiquiátricos, também sugerem um mecanismo potencial para a possível via causal que conecta a presença de TC na infância ao subsequente desenvolvimento do alcoolismo na vida adulta. Também visando esclarecer muitos achados inconsistentes na literatura sobre o papel do DRD2 em transtornos psiquiátricos, realizamos uma análise evolutiva do agrupamento gênico NTAD (NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2), o qual engloba o DRD2, além de um estudo que considerou os efeitos individuais e em conjunto de polimorfismos ao longo desta região. Os resultados obtidos indicam que o NTAD é um agrupamento gênico bastante antigo, o qual está sendo mantido com vizinhança gênica e sintenia conservadas desde a emergência dos vertebrados para o meio terrestre, provavelmente via mecanismos envolvidos em coregulação. Além disso, esta concepção do NTAD como uma “unidade funcional” é corroborada por resultados indicando a presença de múltiplos polimorfismos ao longo dos quatro genes associados com fenótipos comportamentais relacionados. Os resultados da presente Tese apoiam a premissa de que abordagens analíticas que consideram evidências de interações entre genes candidatos em amostras com vasta caracterização fenotípica representam uma alternativa muito promissora para o entendimento da fisiopatologia dos transtornos mentais.