Avaliação dos efeitos do BMAA sobre parâmetros glutamatérgicos, oxidativos e inflamatórios em células astrogliais C6 : potencial papel glioprotetor do resveratrol - Dias, Filipe Renato Pereira (2022)
O aminoácido não proteico β-N-metilamino-L-alanina (BMAA) é uma neurotoxina ambiental produzida principalmente por cianobactérias que tem sido associada ao desenvolvimento de condições neurodegenerativas, incluindo esclerose lateral amiotrófica (ELA), ELA associada ao complexo de demência de Parkinson e doença de Alzheimer. Seus principais mecanismos de neurotoxicidade conhecidos estão relacionados à indução de excitotoxicidade e estresse oxidativo em neurônios. Contudo, seus efeitos nas células astrogliais permanecem pouco conhecidos. Essas células exercem funções importantes para a manutenção da homeostase do sistema nervoso central (SNC), entre elas a captação e metabolismo de neurotransmissores, particularmente do glutamato, suporte metabólico, produção e liberação de moléculas antioxidantes como a glutationa (GSH), e a participação na resposta inflamatória. Assim, disfunções nessas células podem estar envolvidas nos mecanismos de dano do BMAA ao SNC. Por outro lado, a manutenção da funcionalidade astroglial pode representar uma potencial estratégia protetora. Neste sentido, nosso grupo de pesquisa tem demonstrado a ação glioprotetora do polifenol resveratrol frente a diferentes estímulos nocivos. Assim, neste estudo buscamos avaliar as possíveis disfunções astrogliais induzidas pelo BMAA, bem como investigamos o potencial papel glioprotetor do resveratrol, como uma estratégia preventiva frente à exposição ao BMAA. Nossos dados demonstram que o BMAA alterou parâmetros glutamatérgicos, aumentando a captação de glutamato e a atividade e expressão da enzima glutamina sintetase. Observamos também uma diminuição das defesas antioxidantes relacionadas à enzima superóxido dismutase (atividade e expressão), ao conteúdo de GSH e à expressão da enzima glutamato-cisteína ligase, a qual participa da biossíntese de GSH. Além disso, o BMAA induziu resposta inflamatória, aumentando os níveis extracelulares e expressão gênica de citocinas pró-inflamatórias, como interleucina-1β e interleucina-6, além de regular positivamente a expressão do fator nuclear kappa B (NFκB) e das enzimas ciclo-oxigenase 2 e óxido nítrico sintase induzível. O BMAA também diminuiu a expressão gênica da interleucina-10, dos receptores de adenosina A1 e A2A, da fosfoinositídeo-3-cinase (PI3K), Akt e do coativador 1-alfa do receptor-gama ativado pelo proliferador de peroxissoma (PGC-1α), que são importantes vias relacionadas a respostas anti-inflamatórias, de sobrevivência celular e de biogênese mitocondrial. Por outro lado, o resveratrol preveniu a maioria destas alterações celulares e moleculares induzidas pelo BMAA, além de modular positivamente a expressão do fator eritroide nuclear 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2), da enzima heme oxigenase 1 (HO-1) e do PGC-1α, os quais têm sido apontados como importantes mecanismos moleculares associados aos efeitos do resveratrol. Assim, o presente trabalho demonstrou potenciais efeitos gliotóxicos do BMAA, bem como, pela primeira vez na literatura científica, caracterizou a atividade glioprotetora do resveratrol frente a toxicidade induzida pelo BMAA.