Importância do manganês para virulência de Cryptococcus gattii - Kinskovski, Uriel Perin (2021)
Cryptococcus gattii é um dos agentes etiológicos da criptococose, doença que inicia nos pulmões, com possibilidade de disseminação para o sistema nervoso central e outros órgãos. Os macrófagos alveolares representam a primeira linha de defesa do hospedeiro contra patógenos respiratórios, determinando o desfecho da infecção. Dentre as estratégias utilizadas pelo hospedeiro para se defender contra microrganismos invasores, destaca-se a imunidade nutricional, que consiste no controle da biodisponibilidade de micronutrientes no sítio de infecção. Manganês constitui um alvo interessante de sequestro visto que é essencial para o funcionamento do fungo e progressão da infecção. Embora sistemas que regulam a homeostase de manganês tenham sido bem descritos na levedura modelo Saccharomyces cerevisiae, há pouca informação a respeito de patógenos fúngicos e sua relação com a virulência. No presente trabalho foram caracterizados dois sistemas de importação de manganês na levedura patogênica C. gattii. O gene ZIP3 de C. gattii é um ortólogo direto de ATX2 de S. cerevisiae, que codifica um transportador localizado no complexo de Golgi e é responsável pela extrusão de manganês dessa organela para o citoplasma. A ausência do produto desse gene levou a um aumento da tolerância a manganês, aumento da sensibilidade a espécies reativas de oxigênio e alteração da expressão de sistemas redox na célula. Ademais, células ausentes em Zip3 apresentaram redução na virulência em modelo não mamífero de infecção, corroborando com alterações em determinantes de virulência clássicos nessa levedura, como deposição do pigmento melanina, secreção do polissacarídeo glicuronoxilomanana e perfil alterado de secreção de vesículas extracelulares. O principal sistema de aquisição de manganês em fungos, no entanto, é constituído por transportadores da família Nramp. C. gattii apresenta apenas um membro dessa família de proteínas e é predito que se localize na membrana celular. A ausência desse transportador levou a um aumento da sensibilidade a agentes quelantes e a espécies reativas de oxigênio. Além disso, linhagens mutantes nulas para esse gene apresentaram redução da virulência em um modelo não mamífero de infecção. Sendo assim, nossos resultados demonstram a importância da manutenção da homeostase de manganês na levedura patogênica C. gattii e sua correlação com a virulência desse patógeno.