Avaliação da atividade antimalárica de compostos semissintéticos - Diedrich, Denise (2014)
A malária é uma doença tropical antiga que continua sendo um dos principais problemas de saúde pública do mundo. Faz-se necessário, assim, desenvolver novas classes de antimaláricos que sejam eficazes e seguros contra a malária. Neste contexto, nosso grupo de pesquisa tem trabalhado, com dois triterpenos semissintéticos derivados dos ácidos ursólico (1) e betulínico (2), os compostos 1c e 2c respectivamente. Estes derivados (1c e 2c) apresentaram elevada potência in vitro frente a cepas de Plasmodium falciparum, alcançaram índices de seletividade em relação à linhagem celular humana satisfatórios e uma rota semissintética convergente foi estabelecida facilitando sua obtenção. Com base nestes resultados e visando dar continuidade a pesquisa, estudos de avaliação da toxicidade in vitro e aguda e da atividade antimalárica in vivo foram propostos como objetivos deste trabalho. Na avaliação da toxicidade in vitro foram realizados ensaios de cito e genotoxicidade frente a linfócitos, ensaios de hemólise e coagulação. Já na análise da toxicidade in vivo, foi realizada a avaliação da toxicidade aguda por meio do protocolo 423 em camundongos BALB/c. A atividade antimalárica in vivo foi avaliada, utilizando o ensaio supressivo de 4 dias em camundongos BALB/c, usando a linhagem de Plasmodium berghei ANKA. Os resultados demonstraram que o derivado 1c apresentou baixa genotoxicidade e efeitos citotóxicos frente a linfócitos. Porém este derivado demonstrou atividade pro-coagulante e hemolítica, com a DL50 aferida entre 300 e 125 mg/kg. Já o derivado 2c demonstrou relativa genotoxicidade e efeitos citotóxicos frente a linfócitos, apresentando também atividade pro-coagulante e hemolítica. A DL50 deste derivado foi aferida entre 300 e 50 mg/kg, sendo classificado como tóxico. A ED50 e o Emax foram calculados a partir dos resultados de parasitemia nos animais tratados apenas para o derivado 1c. A ED50 do derivado 1c foi de 19,68 mg/kg, enquanto que o Emax ficou em 52,18%. A partir destes resultados podemos sugerir que embora apresente sinais de toxicidade em concentrações e doses superiores às efetivas, o derivado 1c possui efetividade e segurança suficiente para que se de seguimento na investigação pré-clínica.