Modelagem farmacocinética populacional do ciprofloxacino na infecção por bactérias gram-negativas - Lock, Graziela de Araújo (2022)
O objetivo geral do projeto foi investigar as alterações na penetração pulmonar do ciprofloxacino (CIP), tanto no interstício como no líquido de revestimento pulmonar (ELF), na dependência do estágio da infecção (agudo ou crônico) e de diferentes espécies bacterianas Gram-negativas formadoras de biofilme infectantes: Pseudomonas aeruginosa e Klebsiella pneumoniae. Inicialmente avaliou-se as concentrações plasmáticas, livres intersticiais pulmonares e livres no ELF do CIP após administração i.v. bolus de 20 mg/kg a ratos Wistar sadios, aguda (2 dias) e cronicamente (14 dias) infectados com P. aeruginosa. As concentrações livres pulmonares e no ELF foram determinadas por microdiálise. Um modelo farmacocinético populacional (popPK) foi desenvolvido para descrever a disposição pulmonar do CIP nas diferentes condições usando NONMEM® (versão 7.4.3) com FOCE+I. Os dados plasmáticos foram descritos como um modelo de três compartimentos com eliminação de primeira ordem. Para a inclusão de dados pulmonares, o modelo foi expandido para quatro compartimentos e as concentrações no ELF foram descritas como uma fração dos níveis intersticiais pulmonares, estimada como um fator de distribuição (ƒD), uma vez não foram impactadas pelo processo infeccioso. Não foram observadas alterações significativas nas concentrações plasmáticas e pulmonares do CIP em decorrência da infecção aguda, possibilitando juntar esse grupo aos grupos sadio/bead branco no desenvolvimento do modelo. Determinou-se variabilidade interindividual em ƒD, clearance do compartimento central, clearance intercompartimental do primeiro compartimento periférico e do compartimento pulmonar e no volume do compartimento pulmonar. Para descrever o grupo com infecção crônica, que mostrou aumento nas concentrações plasmáticas e redução de 4 vezes nas concentrações livres intersticiais pulmonares, adicionou-se ao modelo a covariável infecção crônica no clearance central e um clearance pulmonar. Simulações geradas pelo modelo popPK foram utilizadas para avaliar a probabilidade de as concentrações atingirem eficácia terapêutica utilizando como alvo o índice PK/PD área sob a curva de concentração livre/concentração inibitória mínima (MIC) - ƒAUC0-24/MIC ≥ 90 – para a dose de 20 mg q8h, equivalente a 400 mg q8h utilizada em humanos. Os resultados mostraram que, apesar da redução das concentrações intersticiais pulmonares devido à infecção crônica, as mesmas foram suficientes para tratar pneumonias com P. aeruginosa com MIC até 0,125 mg/L (probabilidade de atingir o alvo - PTA > 90%), que é o MIC mais prevalente para esse microrganismo, mas são insuficientes para tratar pneumonias causadas por cepas menos susceptíveis. As concentrações livres no ELF em infecções pulmonares crônicas podem ser insuficientes para resultar num tratamento eficaz. Na sequência, avaliou-se o impacto da alteração do agente infectante na distribuição pulmonar do CIP na infecção crônica. Determinou-se as concentrações de CIP no plasma e livre no interstício pulmonar de ratos Wistar machos cronicamente (14 d) infectados com K. pneumoniae após administração da dose de 20 mg/kg i.v. bolus. Os resultados mostraram que a infecção por K. pneumoniae produz a mesma alteração nas concentrações plasmáticas do CIP observada na infecção por P. aeruginosa, mas as concentrações livres no interstício pulmonar foram menores do que as observadas nos animais saudáveis ou infectados por P. aeruginosa. Usando o mesmo modelo popPK desenvolvido para P. aeruginosa, avaliou-se comparativamente os dados plasmáticos e pulmonares da infecção por K. pneumoniae, sendo determinada diferença apenas no clearance pulmonar entre as duas espécies bacterianas. Apesar da redução mais pronunciada nas concentrações livres intersticiais pulmonares de CIP causadas pela infecção crônica por K. pneumoniae, a probabilidade de atingir o alvo ƒAUC0-24/MIC ≥ 90 para a dose de 20 mg/kg q8h foi > 90% para a MIC mais prevalente dessa espécie bacteriana (0.03 mg/L). Para infecções com cepas menos susceptíveis, a PTA cai drasticamente, sendo necessário investigar outras posologias. Em resumo, foi possível concluir que a infecção crônica por ambas as espécies bacterianas causa alterações na disposição plasmática e pulmonar do CIP e que as concentrações no ELF são dependentes das concentrações pulmonares intersticiais. A dose de 20 mg/kg q8h gera concentrações pulmonares eficazes para tratar infecções crônicas para os MICs mais prevalentes de ambas as bactérias, mas não para cepas menos susceptíveis. As concentrações livres de CIP no ELF não são eficazes para produzir erradicação bacteriana das cepas menos susceptíveis de ambas as bactérias.