Desenvolvimento de modelos farmacocinéticos populacionais para ceftarolina visando o tratamento de infecções cerebrais - Helfer, Victória Etges (2022)
O objetivo do presente estudo foi avaliar a potencialidade do uso do antimicrobiano ceftarolina para o tratamento de infecções cerebrais empregando modelos farmacocinéticos populacionais clínicos e pré-clínicos. Para atingir esse objetivo, inicialmente um modelo farmacocinético populacional (popPK) foi desenvolvido com dados obtidos na literatura de concentração plasmática e concentração muscular e subcutâneo livres obtidos através da técnica de microdiálise provenientes de voluntários sadios; e dados de concentração plasmática e do líquido cefalorraquidiano (LCR) de pacientes neurocirúrgicos. As concentrações plasmáticas foram descritas por um modelo de dois compartimentos e a distribuição da ceftarolina para os tecidos foi incorporada como um transporte bidirecional parametrizado como clearance intercompartimental de entrada (in) e de saída (out) (CLin e CLout). A condição do indivíduo (sadio versus paciente) e o peso foram identificados como covariáveis significativas para volume do compartimento central e o clearance de creatinina como covariável para o clearance. Foram observadas exposições teciduais de aproximadamente 52% e 58% para os tecidos muscular e subcutâneo, respectivamente, e exposições menores no LCR, de aproximadamente 9%. Apesar da baixa exposição no LCR, uma correlação negativa foi encontrada entre o clearance intercompartimental de penetração cerebral (CLin) e a concentração de glicose no LCR dos pacientes, indicando um aumento de exposição em pacientes com meninges inflamadas. Através de simulações de Monte Carlo, demonstrou-se que os regimes de doses aprovados para o uso na prática clínica resultam em exposições plasmáticas, musculares, subcutâneas suficientes para o tratamento de infecções por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), bem como suficiente no LCR quando considerados pacientes com inflamação meníngea. Com o intuito de investigar a influência da infecção na a penetração cerebral da ceftarolina, um modelo popPK foi desenvolvido com dados pré-clínicos. Para isso, inicialmente um método analítico por cromatografia em líquido associada à espectrometria de massas em tandem (LC-MS/MS) foi desenvolvido e validado para a quantificação de ceftarolina em amostras de microdialisado plasmático e cerebral. O método desenvolvido foi simples, rápido e com sensibilidade adequada para a correta caracterização da farmacocinética da ceftarolina em roedores. Posteriormente, um modelo animal de meningite por MRSA (ATCC43300) em ratos Wistar machos foi adaptado da literatura e padronizado. Os animais receberam uma injeção intracisternal de inóculo bacteriano (1x108 UFC/mL). A presença de bactéria no cérebro dos animais foi avaliada 3 e 5 dias após a inoculação, com diagnóstico, por análise histopatológica, de meningite supurativa após três dias de infecção. As concentrações livres de ceftarolina no sangue e no córtex motor primário após administração i.v. bolus de 20 mg/kg foram determinadas através da técnica de microdiálise em ratos hígidos (n = 8) e infectados (3 dias de infecção, n = 9; 5 dias de infecção, n = 6). Os dados foram simultaneamente descritos por um modelo popPK constituído de um compartimento plasmático e dois compartimentos cerebrais, com a distribuição do plasma para o cérebro caracterizada por um transporte bidirecional parametrizado como CLin e CLout. Uma correlação inversa significativa foi encontrada entre o output cardíaco dos animais e a recuperação relativa das sondas de microdiálise plasmática, indicando que animais com maior volume de sangue bombeado/tempo pelo coração tendem a ter recuperações relativas menores. A infecção foi identificada como covariável no parâmetro de CLin, levando a um aumento de aproximadamente 62% na exposição cerebral de animais infectados em relação aos animais hígidos. Por fim, o modelo popPK pré-clínico desenvolvido permitiu a identificação de uma provável fonte de variabilidade comumente encontrada em experimentos de microdiálise plasmática, correlacionando o output cardíaco com a recuperação relativa da sonda de microdiálise. A presença de infecção aumenta a penetração cerebral de ceftarolina em ratos Wistar, concordando com a hipótese levantada pelo modelo popPK em humanos. O conjunto de resultados confirma o potencial da ceftarolina para o tratamento de infecções cerebrais, devendo ser investigada em estudos clínicos específicos visando a extensão de sua aprovação para esse uso.