Avaliação farmacocinética e do metabolismo in vivo e in vitro do candidato a antitumoral AC04 - Pigatto, Maiara Cássia (2011)
Objetivo: AC04 é um derivado acridínico com elevada atividade contra tumores sólidos em camundongos. O objetivo deste trabalho foi investigar a farmacocinética no plasma e a distribuição tecidual em ratos Wistar após administração i.v. bolus bem como o metabolismo in vitro e in vivo do AC04. Metodologia: AC04 foi submetido à oxidação in vitro com catalisador de Jacobsen, modelo que biomimetiza o CYP450. O produto obtido na reação foi caracterizado por 1H RMN e analisado por CLAE-EM/EM. O AC04 também foi incubado em meio microssomal de ratos para confirmar a formação do produto observado in vitro com catalisador. Para a avaliação farmacocinética, uma dose única de 1,5 mg/kg foi administrada a ratos Wistar por i.v. bolus (n = 7) e amostras de sangue foram coletadas da veia lateral da cauda até 120 h após administração. AC04 e o 1-oxo-AC04 foram separados do plasma por desproteinização com acetonitrila e analisados por método de CLAE-EM/EM previamente validado. A fração ligada a proteínas foi determinada por ultrafiltração e a distribuição tecidual foi avaliada após administração de 1,5 mg/kg i.v. bolus (n = 3 animais/tempo). Resultados: A oxidação do AC04 pelo catalisador de Jacobsen resultou na formação de um metabólito, 1-oxo-AC04, o mesmo formado pela incubação da fração microssomal e in vivo após administração da droga a roedores. O modelo aberto de dois compartimentos descreveu adequadamente o perfil de concentração plasmática do AC04, possibilitando a determinação de CL de 3,4 ± 3,4 L/h/kg, Vdss de 137,9 ± 91,4 L/kg, t1/2 de 45,5 ± 31,5 h e ASC0-∞ de 788 ± 483 ng·h/mL. A ligação a proteínas plasmáticas foi de 98,1 ± 1,6%. A penetração no pulmão, fígado e baço foi de 1077, 410 e 355 respectivamente, enquanto no cérebro foi de 0,54. O AC04 se acumula no tecido adiposo com um fator de penetração de 30. O t1/2 do 1-oxo-AC04 foi de 23,2 ± 10,4 h. Conclusões: O conjunto de resultados sugere que, apesar da pequena fração livre no plasma livre, AC04 é capaz de se acumular em diferentes tecidos, o que pode ser um componente importante para sua ação em tumores sólidos, além de ter uma meia-vida longa. A reação de oxidação de Jacobsen e o metabolismo in vitro com fração microssomal possibilitaram a identificação do mesmo metabólito obtido in vivo.