Modelo farmacocinético-farmacodinâmico da metformina baseado na fisiologia (PBPK/PD) em ratos com diabetes induzida por estreptozotocina/nicotinamida - Braga, Andressa (2017)
A metformina é o fármaco de primeira linha para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo II (DM II), contudo algumas características farmacocinéticas/farmacodinâmicas (PK/PD) ainda não foram totalmente esclarecidas, como a distribuição no tecido alvo em pacientes diabéticos e o mecanismo de ação. Esta tese se propõe a compreender a distribuição tecidual da fração livre de metformina em um tecido de fácil acesso (músculo) e o seu tecido alvo (fígado), o impacto desse processo em um modelo de diabetes experimental em ratos, bem como a relação entre a concentração livre de metformina no tecido alvo e o efeito anti-hiperglicemiante em ratos diabéticos através de um modelo farmacocinético/farmacodinâmico baseado na fisiologia (PBPK/PD). Visando reproduzir o cenário clínico de pacientes DM II com ausência de dano renal, adaptamos um modelo experimental de DM descrito na literatura, o qual resultou em ratos diabéticos e sem danos hepático e renal. A quantificação de metformina em ratos diabéticos foi dada em duas matrizes: microdialisado tecidual (fígado e músculo), quantificado por CLAE/UV, e plasma por CLAE MS/MS. Os métodos bioanalíticos foram validados de acordo com as diretrizes internacionais e demonstraram-se sensíveis e adequados para caracterizar os perfis farmacocinéticos da metformina em animais diabéticos e controle até 12 h pós dose. A farmacocinética da metformina por abordagem não-compartimental (NCA) foi analisada no software Phoenix® e os dados de PK/PD compartimental foram analisados no software GastroPlus®. A NCA demonstrou que a administração de metformina (50 mg/kg; i.v.) a ratos controle e diabéticos resulta em semelhante concentração livre no fígado e músculo, sem diferença significativa nos parâmetros farmacocinéticos plasmáticos e teciduais entre ambos os grupos. Contudo, observou-se um aumento na exposição do fármaco nos tecidos em relação a fração livre no plasma no grupo controle: ASC0-12 fígado vs plasma (116,39 ± 39,71 vs 42,73 ± 22,33 μg.h/mL) e músculo (106,26 ± 43,34 vs 42,73 ± 22,33 μg.h/mL). Já para o grupo diabético observou-se uma tendência de aumento na exposição do músculo quando comparado a concentração livre no plasma (100,69 ± 60,72 vs 44,31 ± 24,11 μg.h/mL). Para a construção do modelo farmacocinético baseado na fisiologia (PBPK), os dados de ambos os grupos foram agrupados devido a semelhança verificada na NCA. Considerando que a metformina é um fármaco com permeabilidade limitada às membranas biológicas, a inclusão de transportadores de influxo OCT (transportadores orgânicos de cátions) no fígado (OCT-1) e rins (OCT-2) e o transportador de efluxo MATE-1 (proteína extrusora de fármacos e toxinas subtipo 1) no túbulo renal possibilitou a descrição do perfil médio do plasma e tecidos (fígado e músculo) pelo modelo PBPK. Este modelo desenvolvido foi aplicado em indivíduos saudáveis após a administração intravenosa ou oral (389,93 mg) utilizando dados de estudos previamente publicados. A simulação do modelo PBPK conseguiu descrever o perfil médio da metformina em plasma após a administração intravenosa. A extensão do modelo para a administração oral, incluiu o ajuste do tempo de trânsito intestinal e a inserção do transportador de influxo monoamina da membrana plasmática (PMAT) no intestino delgado, descrevendo adequadamente os dados de concentração plasmática observados e prevendo as concentrações intersticiais livres hepática e muscular. O efeito anti-hiperglicemiante da metformina foi avaliado através do teste de tolerância oral a glicose em ratos diabéticos tratados com metformina (50, 100 e 150 mg/kg, i.v.), e em indivíduos saudáveis tratados com metformina (389,93 mg; v.o.). A concentração intersticial hepática para ambas as espécies foram simuladas utilizando o modelo PBPK desenvolvido e correlacionadas ao efeito do fármaco através de um modelo de resposta indireta classe I. O modelo PBPK/PD em ratos diabéticos foi descrito para as doses efetivas de metformina (100 e 150 mg/kg) apresentando menor potência CI50 = 44,68 μg e similar eficácia Imáx= 82% quando comparado aos resultados do modelo PBPK/PD em indivíduos saudáveis após a administração oral do fármaco, o qual apresentou CI50 =1,51 μg e Imáx= 100%. Esta tese demonstrou que a concentração de metformina em um tecido de fácil acesso (músculo) apresenta similaridade com a concentração livre no seu tecido alvo. Além disso, os modelos baseados na fisiologia desenvolvidos podem ser utilizados como ponto de partida para simular cenários clínicos, de forma a auxiliar na terapia e evitar o efeito adverso de acidose láctica nesses pacientes, bem com contribuir na investigação da interação medicamentosa da metformina com outros fármacos.