Papel da homeostase de cálcio na patogênese e sinalização celular de Cryptococcus neoformans - Squizani, Eamim Daidrê (2016)
Cryptococcus neoformans é um patógeno humano oportunista e uma das principais causas de infecções fúngicas relacionadas à óbitos, especialmente em pacientes imunocomprometidos. O processo de infecção inicia-se com a colonização do tecido pulmonar, e posteriormente a levedura se dissemina pela via hematogênica até alcançar o sistema nervoso central (SNC), provocando meningite. A fim de transmigrar e alcançar o SNC, as células fúngicas devem atravessar a barreira hematoencefálica (BHE). O estabelecimento adequado da doença é dependente de diferentes fatores de virulência como a cápsula polissacarídica, a capacidade de se desenvolver a 37 ºC, e outros fatores diretamente relacionados à transmigração como urease, fosfolipase B1 e ácido hialurônico sintase que são descritas como componentes essenciais para a habilidade de atravessar a BHE. O cálcio (Ca2+) é um segundo mensageiro celular que atua na via de sinalização da calcineurina. Essa via em C. neoformans é necessária e responsável pela virulência e adaptação no hospedeiro. Além disso, a regulação dos níveis intracelulares de Ca2+ é mediada pela ação de transportadores de cálcio como Pmc1 e Vcx1, os quais são foco de nossos estudos. Apesar de grandes avanços no entendimento dos mecanismos moleculares de infecção de C. neoformans, as opções terapêuticas ainda são escassas, por isso a elucidação de fatores que regulam a transmigração e a descoberta de novos alvos para fármacos é importante. Nesta dissertação foi demonstrado que os mutantes nulos para o transportador de cálcio Pmc1 (pmc1) e o duplo mutante pmc1vcx1 são avirulentos em um modelo murino de infecção sistêmica e incapazes de acessar o SNC. Além disto, a deleção do gene PMC1 causa alterações no perfil de expressão gênica da levedura, principalmente nas vias envolvidas com a transmigração e homeostase de Ca2+. Genes relacionados com a atividade de urease, e envolvidos com o mecanismo paracelular de transmigração tiveram alterações no seu perfil de expressão. Considerando os dados obtidos, é comprovada a participação do transportador Pmc1 no processo de transmigração através da BHE e para o estabelecimento adequado da doença criptococose.