Variações genômicas estruturais : mecanismos relacionados à rearranjos croossômicos - Mergener, Rafaella (2016)
6 RESUMO Rearranjos cromossômicos estruturais são uma parte normal da variação no genoma humano, mas algumas classes de rearranjos podem causar síndromes de malformações e/ou deficiência intelectual. Rearranjos estruturais surgem em células pré-meióticas, meióticas, ou pós-zigóticas e, na maioria dos casos, o tempo da sua formação é desconhecido. A abordagem clássica de formação de um rearranjo estrutural propõe a ocorrência aleatória de pontos de quebra, com a união das pontas quebradas. No entanto, tem sido sugerida a existência de segmentos cromossômicos que são mais suscetíveis à formação de rearranjos do genoma. Esta distribuição não-aleatória de pontos de quebra pode ser um reflexo de características moleculares estruturais, com atributos específicos do DNA ou cromatina em certos segmentos cromossômicos, levando-os à reorganização genômica. Este trabalho aborda a caracterização de cinco tipos diferentes de deleções (3q11.2q13.31; 6p24.3p22.3 e 18q21.2q23) e duplicações (8q24.13q24.3 e 18p11.32p11.21) cromossômicas. Também explora os mecanismos moleculares de suas formações. Os métodos aplicados incluíram bandamento cromossômico, hibridização in situ por fluorescência (FISH), e hibridação genômica comparativa baseada em microarranjo (array-CGH). A determinação de pontos de quebra cromossômicos revelou os caminhos para a formação dos rearranjos recorrentes e não recorrentes e permitiu reconhecer quais genes foram interrompidos, fundidos, e/ou, eventualmente, desregulados por cada variação estrutural. As características estruturais e arquitetônicas dos segmentos rearranjados mostraram tipos distintos de variações estruturais e mecanismos distintos de origem, levando a doenças causadas por rearranjos, sendo duas de novo (del6p24.3p22.3 e inv del18q21.2q23) e duas herdadas (del3q11.2q13.31 e invdup8q24. 13q24.3). Nossos dados sugerem que, quando avaliados com métodos citogenômicos suficientemente sensíveis, uma identificação correta das regiões críticas é viável e leva a uma maior compreensão dos efeitos de rearranjos cromossômicos presentes em indivíduos com fenótipos clinicamente relevantes. Estes dados também contribuem para a compreensão das características, funcionalidades, e plasticidade do nosso genoma. Juntos, estes dados trazem informações importantes para uma melhor compreensão sobre os fatores de risco para a formação de deleções e duplicações genômicas, sobre a origem dos rearranjos cromossômicos e sobre os principais genes responsáveis por determinadas malformações congênitas.