O sulfito causa disfunção bioenergética e redox em cérebro de animais neonatos e culturas de astrócitos - Pramio, Júlia (2020)
A deficiência isolada da sulfito oxidase (ISOD) e a deficiência do cofator molibdênio (MoCD) são doenças metabólicas hereditárias que afetam principalmente o sistema nervoso central (SNC). Grande parte dos pacientes apresentam sintomas graves de início precoce, incluindo crises convulsivas neonatais e encefalopatia de rápida progressão, geralmente levando a óbito nos primeiros meses de vida. Estudos vêm sendo realizados a fim de elucidar os mecanismos fisiopatológicos dessas doenças e indicam que o sulfito, principal metabólito acumulado nos pacientes, é neurotóxico. Com o intuito de avaliar a toxicidade do sulfito no período neonatal, ratos Wistar receberam uma injeção intracerebroventricular (icv) de sulfito (0,5 µmol/g) ou veículo (PBS) no 1º dia de vida, sendo eutanasiados 30 min após a administração do metabólito para a avaliação de parâmetros em córtex cerebral. Além disso, avaliamos os efeitos do sulfito (100 – 1.000 µM), in vitro, em culturas primárias de astrócitos corticais após um período de incubação de 6 e 24 h. Primeiramente, observamos que a administração icv de sulfito alterou a homeostase redox, pois diminuiu os níveis de glutationa reduzida (GSH) e a atividade da enzima glutationa S-transferase (GST) e aumentou o imunoconteúdo de heme oxigenase-1 (HO-1). Com relação aos parâmetros de metabolismo energético, o sulfito diminuiu a atividade das enzimas succinato desidrogenase (SDH) e creatina cinase (CK), bem como dos complexos II e II-III da cadeia respiratória. Por fim, também observamos que o sulfito aumentou o imunoconteúdo da cinase regulada por sinalização extracelular 1/2 (ERK 1/2) e da cinase p38, apesar de não alterar a fosforilação dessas proteínas. Em culturas de astrócitos, o sulfito aumentou a oxidação de 2’,7’- diclorofluorescina (DCFH) e os níveis de lactato extracelular após 6 e 24 h de incubação, respectivamente. Analisados em conjunto, esses achados indicam que o sulfito causa um desequilíbrio redox e altera o metabolismo energético, o que pode estar contribuindo para as anormalidades cerebrais observadas em pacientes recém-nascidos com a ISOD e a MoCD.