Caracterização imunogenética de variantes dos genes CCR2, CCR5 e HLA-G como potenciais alvos para diagnóstico, prognóstico e tratamento do câncer de mama feminino esporádico e familial - Giongo, Cíntia de Oliveira (2012)
O câncer de mama é a neoplasia mais comum entre as mulheres. Sua etiologia é complexa, onde tanto fatores ambientais como genéticos podem contribuir para o desenvolvimento tumoral. Estima-se que 5 a 10% dos casos de carcinomas de mama sejam representados pelos carcinomas de mama familial e 90 a 95% sejam representados pelos carcinomas de mama esporádicos. Independente da etiologia, um dos principais agravantes é consequência da habilidade das células tumorais metastizar. Mutações podem levar a mudança ou perda de expressão de diferentes genes e isto possibilita que as células adquiram particularidades genéticas e fenotípicas que contribuem para a progressão do tumor através da aquisição de vantagens que medeiam a sua sobrevivência. Dentre estas vantagens adquiridas está a capacidade das células tumorais de escaparem da destruição pelas células imunológicas ou, até mesmo, utilizarem estas células a seu favor, na promoção de um microambiente tumoral inflamatório que pode auxiliar o desenvolvimento da angiogênese que posteriormente facilitará a metástase. As características dos carcinomas de mama são as principais ferramentas para avaliação do diagnóstico e prognóstico da doença. Portanto, o objetivo de nosso trabalho foi a análise de quatro variantes polimórficas de genes que codificam importantes moléculas do sistema imunológico, duas relacionadas aos genes que codificam os receptores de quimiocinas, CCR2 e CCR5, e duas relacionadas ao gene HLA-G em 188 mulheres com carcinoma de mama (105 com câncer de mama familial e 83 com câncer de mama esporádico) e em 151 mulheres sem carcinoma e sem história familiar de câncer (grupo controle), como possíveis marcadores de diagnóstico e prognóstico do carcinoma de mama. Para a análise da variante do CCR2, denominada CCR264I, e para a análise de uma das variantes que codifica a molécula de HLA-G, denominada +3142, utilizou-se a técnica PCR-RFLP. Para a análise da variante do gene CCR5, denominada CCR5delta32 e para a análise da outra variante do HLA-G, caracterizada pela inserção de 14pb na região 3’UTR do gene, utilizou-se a técnica PCR. As frequências alélicas, genotípicas e haplotípicas foram estimadas e comparadas entre os grupos de mulheres, usando o Teste Qui-Quadrado ou o Teste Exato de Fisher e, posteriormente, foram relacionadas a fatores de diagnóstico e prognóstico. Observou-se maiores frequências dos alelos selvagens do CCR2, Val (p=0,040, OR 0,61, IC 95% = 0,38 – 0,98) e do CCR5, Wt (p=0,032, OR 0,46, IC 95% = 0,23 – 0,94) e maior frequência do haplótipo duplo selvagem Wt/Val destas mesmas variantes gênicas dos genes CCR2 e CCR5, nas mulheres do grupo controle (p=0,030) em relação às mulheres com câncer de mama familial. Quando as variantes foram avaliadas em conjunto com os parâmetros clínicos, observou-se que as mulheres com carcinoma de mama esporádico apresentavam a doença em idade mais elevada (57,29 ± 8,457 anos e 44,23 ± 12,092 anos para mulheres com câncer de mama esporádico e familial, respectivamente, p < 0.001) e de forma mais agressiva, com maior frequência dos carcinomas invasores (p = 0,001) que as mulheres com carcinoma de mama familial. Além disso, as variantes de inserção/deleção de 14 pb do HLA-G e CCR264I, mostraram relação positiva com a agressividade tumoral nestas mulheres (p = 0,039 e p = 0,005). Nossos dados sugerem que os carcinomas invasores possam estar relacionados a uma maior infiltração de células imunológicas e com o aumento da inflamação no microambiente tumoral, mediados pelo receptor CCR2 e pela molécula HLA-G, respectivamente.