Marcadores prognósticos nas neoplasias de tireoide - Cristo, Ana Patrícia de (2020)
Nódulos tireoidianos são achados clínicos comuns. O câncer de tireoide, em contraste, é raro, embora consista na neoplasia endócrina maligna mais frequente. Um dos principais desafios no manejo de pacientes com neoplasias de tireoide é identificar, além dos parâmetros clínicos, características morfológicas e alterações moleculares capazes de diferenciar tumores que se comportarão de forma mais agressiva. A identificação de marcadores prognósticos confiáveis que determinem já ao diagnóstico, o comportamente biológico do tumor poderá evitar que pacientes de baixo risco sejam expostos a condutas agressivas desnecessárias, e distinguir estes pacientes daqueles que, por apresentarem evolução menos favorável, necessitem de cirurgias mais extensas e acompanhamento mais intenso. Com os avanços no conhecimento da patogênese das neoplasias tireoidianas, inúmeros estudos vêm investigando marcadores preditivos e prognósticos em relação aos tumores da tireoide, possibilitando o desenvolvimento de novos agentes antineoplásicos. Dessa forma, a tendência na atualidade é de que o tratamento seja feito de forma mais individualizada, considerando o quadro clínico e marcadores, morfológicos, imunohistoquímicos e moleculares do paciente e do tumor. A primeira parte desta tese compreende uma avaliação prospectiva do papel dos níveis de hormônio tireotrófico (TSH) como preditores de malignidade em nódulos da tireoide em uma amostra de 615 pacientes submetidos à punção aspirativa por agulha fina (PAAF) guiada por ultrassom. O TSH é um fator de crescimento essencial para as células da tireoide e sua via de sinalização é necessária para a expressão de outros fatores de crescimento, receptores e proto-oncogenes. Consequentemente, a supressão do TSH é importante para o manejo clínico do câncer de tireoide. De modo interessante, observamos que níveis séricos mais altos de TSH foram associados a um risco aumentado de malignidade. Pacientes com nódulos malignos apresentaram TSH sérico mais elevado que pacientes com nódulos benignos nos dois ensaios analisados (2.25 vs. 1.50; P = 0.04 e 2.33 vs. 1.27; P = 0.03) e o risco de malignidade foi aproximadamente três vezes maior em pacientes com níveis de TSH ≥ 2.26μU/mL do que em pacientes com níveis mais baixos de TSH. Nossos resultados corroboram estudos prévios que sugerem o uso do TSH como ferramenta diagnóstica auxiliar na estratificação do risco de malignidade associado a nódulos tireoidianos bem como na tomada de decisão da conduta terapêutica. A segunda parte deste trabalho, por sua vez, avaliou em uma coorte de 420 pacientes com carcinoma medular de tireoide (CMT), o papel de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) do gene VEGF-A na patogênese da doença através da correlação das frequências das variantes com dados clínicos, laboratoriais e prognóstico. Sabe-se que em diversos tumores, incluindo o CMT, há uma superexpressão do VEGF-A e seus receptores, o que possibilita utilizá-los como alvos moleculares para terapias com inibidores multiquinase (MKI) e também como marcadores prognósticos. Os SNPs do VEGF-A rs699947 (C> A), rs833061 (T <C) e rs2010963 (G> C) foram genotipados usando ensaio de TaqMan e os haplótipos foram inferidos usando o programa Phase. 202 (48%) pacientes apresentaram a forma hereditária e 218 (52%) apresentaram a forma esporádica do CMT. A idade média do diagnóstico foi de 40 ± 19.7 anos e 61% eram do sexo feminino. As freqüências alélicas dos SNPs do VEGF-A foram: rs699947 (37.2%), rs833061 (45.6%) e rs2010963 (34.4%). No CTM hereditário, observamos uma associação independente do VEGF-A rs833061 com menor idade ao diagnóstico (genótipo TT) e menor tamanho do tumor (genótipo CC). Além disso, o VEGF-A rs2010963 (genótipo GG) foi associado com menor tamanho tumoral. Para pacientes com CMT esporádico, não foram observadas associações independentes. Nossos resultados evidenciaram relação entre SNPs do gene VEGF-A e fatores prognósticos em CMT sugerindo que essas variantes podem impactar o comportamento tumoral e a apresentação da doença. Em conjunto, nossos resultados indicam que o conhecimento mais aprofundado de marcadores clinicopatológicos ou moleculares específicos podem melhorar a determinação do prognóstico e comportamento tumoral, auxiliando no diagnóstico e no direcionamento para formas de tratamentos mais adequadas.