Screening farmacocinético e avaliação das propriedades físico-químicas de uma série de 4-aril-3,4-diidropirimidin-2(1H)-onas - Galves, Fernanda Rodrigues (2014)
Objetivo: Séries tio e oxo de 4-aril-3,4-diidropirimidin-2(1H)-onas (DHPMs), derivadas do monastrol, apresentaram atividade anti-glioma in vitro em estudo prévio. Esse trabalho objetivou determinar logP e pka dessas moléculas, validar método bioanalítico por CLAE-EM/EM para quantificação simultânea de três DHPMs e realizar o screening farmacocinético das mesmas utilizando as estratégias de rapid PK e cassette analysis. Metodologia: LogP e pka foram determinados por CLAE/UV. A influência na ionização das DHPMs quando analisadas simultaneamente por CLAE-EM/EM foi investigada. No screening farmacocinético, administrou-se os LaSOM 60, 70 e 65, pelas vias i.v. bolus (1 mg/kg) e v.o. (10 mg/kg), a três animais/molécula/via. Procedeu-se o pool de amostras do mesmo tempo de coleta/mesma via/três compostos para a análise. A distribuição cerebral foi avaliada pela relação concentração no homogeneizado tecido/concentração plasma 1 h após dose i.v. bolus (1 mg/kg). Resultados e Discussão: As DHPMs apresentaram um logP moderado, na faixa de 1,23 a 2,26, sendo o monastrol a molécula menos lipofílica. No estudo de determinação de pka, a metodologia utilizada permitiu determinar apenas o pka do LaSOM 63, cujo valor encontrado foi de 4,0. Os dados de coeluição indicaram que os LaSOM 60, 70, 65, 63,115 e monastrol podem ser analisados simultaneamente sem sofrer interferências na ionização. Um método bioanalítico em CLAE-EM/EM foi desenvolvido e validado para quantificação dos LaSOM 60, 70 e 65 e aplicado em estudo de screening farmacocinético destas DHPMs. As DHPMs apresentaram meia-vida curta (~ 2 h), clearance elevado (1,7 a 9,8 L/h/kg), e volume de distribuição moderado (4,8 L/kg - LaSOM 65) e alto (> 8 L/kg - LaSOM 60 e LaSOM 70). Os parâmetros determinados para LaSOM 65 foram semelhantes aos obtidos previamente por abordagem farmacocinética convencional. LaSOM 70 apresentou a maior penetração cerebral (0,37 ± 0,06) dentre as DHPMs investigadas. Conclusões: As estratégias de screening farmacocinético mostraram-se adequadas e exatas para avaliar as DHPMs após dose oral. Nenhuma das DHPMs apresentou distribuição tecidual compatível para tratamento do glioma.