Potencial farmacológico do pterostilbeno sobre diferentes alvos no remodelamento ventricular cardíaco : efeitos sobre o ventrículo direito e esquerdo - Lacerda, Denise dos Santos (2018)
O estilbenoide pterostilbeno (PTS), um constituinte fenólico altamente lipofílico, vem se destacando devido ao seu potencial farmacológico evidenciado por seus efeitos antitumoral, antidiabético e anti-inflamatorio, dentre outros, descritos tanto em estudos pré-clínicos quanto clínicos. O objetivo deste estudo foi avaliar a toxicidade, determinar dose terapêutica, potencial antioxidante do pterostilbeno complexado à ciclodextrina (complexo PTS:HPβCD), bem como seu efeito sobre parâmetros funcionais e modulação de vias redox sensíveis no ventrículo direito e esquerdo de ratos com insuficiência cardíaca. O complexo PTS:HPβCD foi preparado por método em solução e caracterizado por calorimetria diferencial de exploratória (DSC), espectroscopia por infravermelho e por ressonância magnética nuclear. O teor de PTS no complexo foi quantificado por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Posteriormente, os efeitos farmacológicas do complexo, nas doses correspondentes a 25, 50 e 100 mg/kg de PTS, foram testadas sobre o estresse oxidativo e vias de sinalização redox sensíveis no tecido hepático (Experimento I), no ventrículo direito (VD) (Experimento II) e esquerdo (VE) (Experimento III). No experimento I, a fim de determinar toxidade e identificar a dose terapêutica, foram avaliados no tecido hepático de ratos alguns parâmetros oxidativos de dano tecidual, nível de antioxidante não enzimático e a expressão de proteínas redox sensíveis como proteína cinase B (AKT) e glicogênio sintase cinase-3β (GSK-3β) após 14 dias da administração oral (gavage) do complexo PTS:HPβCD (25, 50 e 100 mg/kg/dia). A complexação demonstrou ser capaz de aumentar a solubilidade aparente da PTS tornando possível a administração da curva de dose, sem induzir dano hepático ou apoptose pelas doses administradas. Além disso, o complexo mostrou efeitos antioxidantes dose-dependentes no fígado dos ratos, evidenciados por uma redução na peroxidação lipídica e de espécies reativas de oxigênio, bem como por aumento no conteúdo de antioxidante não enzimático. O complexo PTS: HPΒCD também aumentou a expressão de proteínas redox sensíveis, como AKT e GSK-3β, relacionadas à via de sinalização da insulina no fígado. No experimento II, a mesma curva de dose (25, 50 e 100 mg/kg/dia) administrada 1x ao dia durante 14 dias, foi testada sobre as alterações inerentes ao remodelamento do VD induzido por hipertensão arterial pulmonar (Cor pulmonale), após a administração do alcaloide monocrotalina (MCT). Ao final do protocolo experimental, para avaliar a função cardíaca os animais foram submetidos ao cateterismo do VD e ecocardiografia. Os achados sugerem que complexo PTS:HPβCD, de maneira dose-dependente, protege a função sistólica, previne a hipertrofia do VD, reduz a concentração de ânion superóxido dependente de NADPH oxidase, restaurou a atividade da superóxido dismutase (SOD) e glutationa peroxidase (GPx), além de reduzir a atividade da catalase (CAT). Adicionalmente, o complexo PTS: HPβCD aumentou o conteúdo de glutationa reduzida (GSH) e a razão glutationa reduzida/glutationa oxidada, e ainda restaurou a atividade da glutationa-S-transferase (GST) e glutaredoxina (GRx) no VD de ratos com Cor pulmonale. Além disso, em doses mais elevadas, também evitou a redução do volume sistólico e do débito cardíaco, reduziu a lipoperoxidação e aumentou a expressão da proteína SERCA no VD de ratos tratados com MCT. Por outro lado, no experimento III, foi testado o efeito do complexo PTS:HPΒCD sobre o remodelamento do VE pós infarto agudo do miocárdio (IAM) em ratos. Neste protocolo experimental, o IAM foi produzido por meio da ligadura cirúrgica dos ramos anteriores descendentes da artéria coronária esquerda. Sete dias após o procedimento cirúrgico, o complexo PTS:HPβCD, na dose de 100 mg/kg/dia, foi diariamente administrado por via oral durante 8 dias. Os resultados mostraram que o complexo PBS:HPβCD diminuiu a peroxidação lipídica, preveniu a redução na atividade da tioredoxina redutase (TRxR) e aumentou a atividade da GST e da GRx. Além disso, a expressão do fator nuclear eritróide 2 (Nrf2) e p-GSK-3β foi aumentada, enquanto a relação GSK-3β fosforilada/total foi reduzida no VE dos animais infartados. Portanto, o conjunto de resultados da presente Tese destaca o papel antioxidante do complexo PTS:HPβCD em ratos, especialmente na dose de 100 mg/kg, e sua modulação sobre a expressão proteínas de sinalização redox sensíveis tanto no fígado quanto em ambos ventrículos sob condições de remodelamento patológico. As ações cardioprotetoras do complexo PTS:HPβCD parecem prevenir o remodelamento ventricular e melhoram a função sistólica direita e esquerda, efeitos que provavelmente foram favorecidos pelo aumento da biodisponibilidade oral promovido pela presença da HPβCD no complexo. Diante disso, o complexo PTS:HPβCD poderia ser usado como um tratamento complementar a terapia farmacológica disponível a fim de minimizar os efeitos deletérios do desbalanço oxidativo sobre a homeostase e função cardíaca.