Estudos in silico aplicados na busca de inibidores da tirosina quinase para o tratamento de tumores do estroma gastrointestinal (GIST) - Tavares, Fernanda Mello (2020)
Os tumores do estroma gastrintestinal (GIST) são as neoplasias mesenquimais mais comuns do trato gastrointestinal, sendo que o padrão para o diagnóstico é a expressão de CD117 (c-kit). Tumores inoperáveis ou metastáticos, são tratados com o mesilato de imatinibe (Glivec®), uma droga com alvo molecular que atua como inibidor competitivo múltiplo da tirosina quinase. Mutações celulares fazem com que os medicamentos acabem se tornando ineficazes através de mecanismos de resistência, e, por isso, novos medicamentos ou novos alvos moleculares devem ser pesquisados. As ferramentas computacionais aplicadas à química medicinal, como, por exemplo, o Desenvolvimento de novas Drogas Auxiliadas por Computador, são estratégias para o desenvolvimento de alternativas às terapias já estabelecidas. Neste trabalho foi realizada uma busca no banco de dados do Sistemat-X para a procura de novos compostos que se assemelhem estruturalmente aos medicamentos atualmente utilizados. As 169 estruturas obtidas foram submetidas ao processo de Docking, contra a enzima tirosina quinase (Codigo PDB: 3G0E) com a utilização do programa iGEMDOCK v 2.0. Os resultados indicaram que 17 compostos atuam no mesmo sítio ativo do sunitinibe e são os que apresentaram as menores energias de interação, 139 compostos atuam em outro sítio de ligação, próximo a este do sunitinibe, mas com energias maiores, e 13 compostos atuam em outros locais da proteína e não tiveram as suas energias de ligação calculadas. Os 10 melhores resultados do docking foram submetidos à cálculos de dinâmica molecular com o emprego do programa GROMACS 5.0. Os resultados indicaram que todos os compostos são estáveis no sítio ativo, assim como o sunitinibe. O cálculo das propriedades ADMET indicaram que apenas um composto, o 121, possui as propriedades desejáveis de um fármaco.