Estudos computacionais para a seleção de inibidores naturais da proteína p53 mutada visando o combate ao adenocarcinoma colorretal - Pareja, Helen Brambila Jorge (2022)
Antecedentes: O câncer colorretal atinge cerca de 1.8 milhões de novos casos no mundo e os tratamentos convencionais frequentemente apresentam resistências. São diversos os fatores relacionados aos insucessos no tratamento, dentre o qual a mutação da enzima p53, envolvida em 50% dos casos, ocasionando a perda de sua funcionalidade como supressora tumoral. Objetivo: este trabalho teve o intuito de pesquisar novos inibidores para a p53 mutante. Metodologia: As metodologias de modelagem molecular que foram empregadas: i) a busca virtual no banco de dados Sistemat-X ii) o acoplamento molecular para avaliar a energia de interação entre os compostos encontrados e a enzima. Resultados: A busca virtual utilizando fragmentos da 6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-f][1,3]benzotiazol-2-amina como molde, resultou em 216 compostos análogos que foram submetidos ao teste de Lipink´s, sendo aprovados 127 compostos. Estes foram ancorados com a p53 mutante com o emprego do programa iGEMDOCK e os 20 melhores resultados, com as melhores energias de ligação, foram submetidos aos cálculos de dinâmica molecular. Os resultados indicaram que as moléculas possuem boa capacidade de ligação, sendo que os ligantes 1 e 128 apresentaram maior estabilidade nas ligações de hidrogênio, interações hidrofóbicas e de van der Waals. A posição dos compostos derivados de flavonóides interagem similarmente ao anel tiazol do 6,7-diidro[1,4]dioxino[2,3-f][1,3]benzotiazol-2-amina. Conclusão: As energias do docking e os estudos de dinâmica indicaram que os compostos encontrados através da busca virtual podem se ligar ao sítio ativo da p53 mutante, bem como à outras enzimas envolvidas em processos carcinogênicos, consequentemente, podendo ser potenciais inibidores do CCR.