Efeitos tóxicos da quimioterapia metronômica a base de ciclofosfamida ou metotrexato em ratos Wistar - Correal Suárez, María Lucía [UNESP] (2017)
A quimioterapia metronômica é uma estratégia de uso crescente em Medicina Veterinária, que emprega fármacos em baixas doses e por longos períodos de tempo para controlar o crescimento tumoral. Objetivou-se avaliar os efeitos tóxicos de dois quimioterápicos antineoplásicos em animais livres de tumores seguindo esquemas metronômicos, assim como os efeitos residuais uma vez que a terapia foi suspensa. Para tanto, foram empregados 54 ratos Wistar, divididos em 3 grupos de tratamento de 18 animais cada, que receberam doses baixas de ciclofosfamida (CPX), metotrexato (MTX) ou placebo (grupo controle, CTR), via oral, por meio de gavage, durante 45 dias. Os animais tiveram acompanhamento periódico para pesagem e monitoramento clínico e do consumo de alimento e água. Realizou-se eutanásia em seis animais de cada grupo aos 30 (M1), 45 (M2) e 60 dias (M3), para coleta de amostras para hemograma, bioquímica sérica, citologia de medula óssea e análise histopatológica de baço, fígado, rim, intestino, pulmão, coração, cérebro e artéria. Empregou-se o teste de Qui-quadrado para análise estatística das variáveis não paramêtricas e o teste T-student para amostras não pareadas ou uma ANOVA seguida de uma comparação múltipla de Tukey para as variáveis paramêtricas. Seis animais do grupo CPX morreram, portanto a terapia foi suspensa aos 30 dias de tratamento, mantendo o período de observação até 45 dias. Os animais tratados com CPX exibiram significativa redução de peso e do consumo de alimento e água (p<0,05), assim como múltiplas alterações clínicas com comprometimento respiratório e neuromuscular, principalmente, que persistiram após a suspensão do fármaco. Em M1, houve aumento significativo de neutrófilos e redução de leucócitos, linfócitos e albumina no sangue, assim como diminuição de linfócitos, plasmócitos e das populações eritroides maduras na medula óssea (p<0,05). Em M2, somente a redução de linfócitos e o aumento de neutrófilos persistiram de forma significativa, junto com a depleção de populações eritroides maduras (p<0,05). Os animais tratados com MTX mostraram sinais clínicos inespecíficos de leves a moderados. Estes animais em M1 exibiram aumento significativo de leucócitos no sangue e das populações mieloides imaturas na medula óssea (p<0,05), e para M3, significativo aumento de neutrófilos no sangue, e depleção das populações mieloides imaturas e linfócitos, com aumento das mieloides maduras (p<0,05). Na avaliação histopatológica, para ambos os fármacos, observou-se significativa hipocelularidade esplênica (p<0,05), alterações pulmonares, degeneração hidrópica hepatocelular, principalmente. As doses metronômicas de MTX e CPX causaram leve a moderada mielotoxicidade, junto com as consequências clínicas decorrentes da imunossupressão. Diferenças mínimas nas doses destes esquemas podem causar efeitos biológicos opostos, sugerindo uma estreita margem de segurança da quimioterapia metronômica, assim como possíveis efeitos residuais uma vez a terapia é suspensa. Sugere-se realizar novas pesquisas para estabelecer as doses metronômicas biologicamente ótimas conciliando efetividade e tolerância, de preferência na espécie alvo.