Planejamento, síntese e caracterização de novos compostos antileishmania com estruturas baseadas em guanidinas trisubstituídas - Anjos, Luana Ribeiro dos [UNESP] (2025)
As leishmanioses são uma classe de doenças negligenciadas que afetam principalmente regiões tropicais e subdesenvolvidas, trata-se de doenças parasitárias que se manifestam de diferentes formas, dependendo do parasita. Os primeiros indícios da doença são antigos, assim como o tratamento, que apresenta sérios problemas relacionados com a elevada toxicidade, baixa eficácia e alta resistência das diversas cepas. Isto faz da busca por novos fármacos uma necessidade urgente, levando em consideração os altos índices de infectividade no mundo, sobretudo na América Latina e África. Dentre as diversas pesquisas que buscam novos tratamentos, apresentam-se os compostos com o núcleo guanidínico, que mostraram potência e eficácia, assim como baixa toxicidade para o hospedeiro. O atual trabalho apresenta a síntese e caracterização de guanidinas trisubstituídas, bem como sua avaliação biológica frente à Leishmania amazonensis, Leishmania mexicana e Leishmania Viannia braziliensis. Inicialmente foi realizada uma avaliação biológica da atividade antileishmania e dos efeitos da resposta imune inata das moléculas LQOF-G1, G2, G6, G7, G32, G35 e G36 frente à L. (V.) braziliensis. Os dados obtidos confirmaram o potencial biológico desses compostos, evidenciando sua capacidade de diminuir a viabilidade do parasita, aumentar a resposta Th1 do hospedeiro e seu índice de seletividade. A molécula LQOF-G2, por exemplo, apresentou um IC50-PRO de 5.4 μmol/L, CC50 de 163.8 μmol/L e, quando estudada frente a amastigotas obteve os valores de EC50 de 5.0 e 4.2 μmol/L, respectivamente para amastigotas axênicas e intramacrófagos. Além disso esse composto alcançou um valor de IS de 38.9 em amastigotas intramacrófagos, sendo muito mais seletivo que os tratamentos atuais. Sabendo dos resultados promissores, principalmente para a LQOF-G2, buscou-se realizar o acoplamento desta molécula com peptídeos, buscando aumentar ainda mais a eficácia. A GVL-1 foi planejada para realizar o acoplamento com peptídeos, assim foram estudados os bioconjugados GVL-1-TSHa e GVL-1-p-Bt frente à L. amazonensis e mexicana. Os resultados obtidos evidenciaram que os bioconjugados possuem uma atividade maior do que o composto isolado, alcançando valores de IC50-AMA de 0.33 μM. Além dos estudos biológicos, para compreender melhor as estruturas das guandinas trisubstituídas e sabendo dos ótimos resultados das guanidinas bromadas, realizou-se um estudo de conformação das guanidinas bromadas LQOF-G35 e LQOF-G35-Br, para isto foram utilizadas técnicas de RMN e DRX. A molécula LQOF-G35 (monobromada), que apresenta conformação Z, foi bromada e obteve-se o composto LQOF-G35-Br. Este produto teve a inserção de dois átomos de bromo, ou seja, tribromado e, suas análises demonstraram que houve a mudança de conformação para E.