Estudos computacionais e síntese de derivados sulfonamídicos candidatos a inibidores da enzima sn-1-diacilglicerol lipase alfa (DAGL-alfa) para o tratamento da obesidade - Ribeiro, Thaíz Rosa (2019)
Segundo dados da Organização Mundial da Saúde, cerca de 13% da população mundial é classificada como obesa (2016). Consequentemente, há um elevado gasto em saúde para os cofres públicos e para a população de modo geral, visto que a obesidade é uma doença multifatorial, a qual está diretamente relacionada com doenças cardiometabólicas. O tratamento da obesidade pode ser realizado com reeducação alimentar, atividade física regular e psicoterapia, mas quando há distúrbios metabólicos/psicológicos e/ou elevados riscos cardiometabólicos, se fazem necessárias intervenções medicamentosa e cirúrgica. Uma alternativa aos tratamentos atualmente utilizados é modular o Sistema Endocanabinóide, através da inibição da enzima sn-1-Diacilglicerol lipase α (DAGL-α), principal responsável pela produção de 2-araquidonoilglicerol (2-AG), que é diretamente responsável pela ativação de receptores CB1, que por sua vez, tem como função o controle do apetite, contornando assim os efeitos adversos observados na atuação direta sobre o receptor em questão. No presente projeto de pesquisa foram realizados estudos computacionais e a síntese de novos derivados sulfonamídicos candidatos a inibidores da enzima DAGL-α. A etapa de estudos in silico da enzima DAGL-α e dos derivados sulfonamídicos propostos, foi realizada por meio da abordagem SBDD (structure-based drug design), visando compreender os requisitos estruturais necessários para a atividade inibitória, uma vez que se busca inibição competitiva, e finalmente a triagem virtual de 84 compostos planejados. Nesse contexto, foi realizada a validação e análise meticulosa do modelo empregando a enzima Penicillium camembertti lipase (PCL), dada a indisponibilidade da estrutura cristalográfica de DAGL-α humana, utilizando substâncias da literatura com atividades in vitro conhecidas. Após avaliação das quatro funções de pontuação pertencentes ao programa GOLD (GoldScore, ChemScore, ChemPLP e ASP), observou-se que a função ASP forneceu a predição de interações com potencial capacidade de discernir ligantes ativos e inativos, propiciando a seleção de 8 compostos com promissora atividade inibitória frente à enzima DAGL-α para a etapa de síntese. Dentre eles, 3 substâncias foram obtidas com elevado grau de pureza através de uma única etapa e os outros 2 compostos por meio de 4 etapas de reação, envolvendo irradiação por micro-ondas na última etapa.