Síntese de novos compostos planejados como ligantes de hemoglobina com propriedades de doação de óxido nítrico - Costa, Guilherme Aguiar [UNESP] (2023)
A doença falciforme (DF) é uma expressão abrangente que engloba um conjunto de condições hereditárias, incluindo a anemia falciforme (AF), HbSC e HbSβ-talassemia. Essas condições são caracterizadas por mutações no gene que codifica a subunidade β da hemoglobina (HBB). Destas, a anemia falciforme (AF), a variante mais prevalente da doença falciforme (DF), é uma condição crônica marcada por anemia hemolítica persistente, episódios imprevisíveis de dor e danos difusos aos órgãos. A Anemia Falciforme (AF) é uma hemoglobinopatia hereditária homozigótica crônica para o alelo βS, resultante de uma mutação no gene que codifica a cadeia β da hemoglobina A (HbA). A troca de uma base nitrogenada no gene HBB leva à substituição de um ácido glutâmico por uma valina na posição 6 da cadeia βS da hemoglobina. Subsequentemente, os resíduos de valina das cadeias β interagem com outros aminoácidos gerando um agregado celular que deforma a estrutura do eritrócito, processo esse entendido como polimerização da HbS. A polimerização da HbS ocorre mediante baixa concentração de oxigênio devido seu estado conformacional e sua afinidade por um receptor de membrana presente na parte interna do eritrócito, o cdB3. A falcização das hemoglobinas diminui ainda mais sua afinidade por oxigênio, além de provocar mudanças profundas na homeostasia celular, acarretando deformações no citoesqueleto e membrana das células e subsequente enrijecimento, maior grau de desidratação e um aumento na síntese de espécies reativas de oxigênio. Tais mudanças levarão os eritrócitos à morte prematura, como a hemólise extravascular e intravascular. O fármaco hidroxiureia (HU) é ainda uma das principais opções de tratamento no Brasil, e ainda que não esteja esclarecido o mecanismo de ação do fármaco, acredita-se que este atue aumentando a expressão de hemoglobina fetal através da produção de oxido nítrico, entre outros mecanismos. Em 2019 o Food and Drug Administration (FDA), agência regulatória norte americana, aprovou o uso do fármaco voxelotor para o tratamento da anemia falciforme. O voxelotor é um modulador covalente da hemoglobina, pois sua função aldeído estabelece uma base de Schiff com um resíduo de valina na cadeia α da HbS, estabilizando a conformação da hemoglobina e aumentando sua afinidade por oxigênio. Tem sido relatado na literatura alguns compostos que possuem a função aldeído que atuam como modificadores alostéricos da hemoglobina, estabelecendo uma ligação covalente reversível com resíduos de valina na posição 1 das cadeias β. Uma dessas substâncias é o VZHE-039, descoberto por Safo e colaboradores. O VZHE-039 possui algumas vantagens comparadas ao voxelotor, impedindo a falcização das hemácias em condições de hipoxia e anoxia. Nesse sentido, este presente trabalho teve como objetivo planejar e sintetizar através da hibridização molecular, três novos derivados do VZHE-039 conjugados com núcleos furoxânicos de diferentes perfis de liberação de óxido nítrico (NO). Os núcleos furoxânicos foram obtidos de acordo com metodologias já descritas na literatura. Os três compostos finais propostos, 13.1 – 13.3, foram obtidos com rendimentos variando entre 12% e 35%, e foram caracterizados por métodos analíticos. Estudos da avaliação da atividade farmacológica serão conduzidos pelo Dr. Clemilson a partir de dezembro. Espera-se que estes novos compostos possam atuar por um mecanismo dual de ação, induzindo hemoglobina fetal e inibindo a polimerização de HbS, representando uma nova alternativa ao tratamento da doença.