Terapia combinada entre metformina e pentoxifilina e as alterações em marcadores do estresse glico-oxidativo no diabetes mellitus - Freitas, André Luiz Ferreira de [UNESP] (2024)
O diabetes mellitus (DM) é uma doença metabólica crônica resultante da deficiência na produção/secreção de insulina pelo pâncreas e/ou diminuição das ações da insulina nos tecidos. A principal característica do DM é a hiperglicemia crônica, que está relacionada às complicações a longo prazo da doença. A metformina é o principal medicamento utilizado no tratamento do DM tipo 2. A pentoxifilina, um inibidor não seletivo da fosfodiesterase, tem demonstrado benefícios no tratamento de distúrbios metabólicos e é uma opção em estratégias de terapia combinada para prevenção de complicações diabéticas. Neste estudo, os efeitos da combinação de metformina e pentoxifilina foram avaliados em ratos com DM induzido por estreptozotocina, a fim de melhorar o controle glicêmico e reduzir os impactos do estresse glico-oxidativo. Ratos Wistar machos foram distribuídos nos seguintes grupos: normal (N); diabético (D); diabético tratado com 4U/dia de insulina (DI4U); tratado com 250 mg/kg/dia de metformina (DMET); tratados com 100 mg/kg/dia de pentoxifilina (DP100); tratados com 250 mg/kg/dia de metformina + 25, 50 ou 100 mg/kg/dia de pentoxifilina (DMP25, DMP50, DMP100). Os tratamentos foram realizados por 42 dias. A glicemia dos ratos D aumentou progressivamente durante o experimento. Os tratamentos com metformina + pentoxifilina nas doses de 25, 50 e 100 mg/kg foram eficazes na redução da glicemia dos ratos diabéticos, entretanto, essa melhora não se refletiu em menores níveis de HbA1c. Nos ratos diabéticos, houve aumento nas concentrações plasmáticas de colesterol total, triglicerídeos, alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina (ALP), juntamente com redução nas concentrações de creatinina e ácido úrico, que foi revertida apenas pelo tratamento com insulina 4U. Os níveis de AGEs (marcadores de glicação avançada) foram elevados no plasma, fígado e rim de ratos D, com os níveis de AGE sendo diminuídos nos grupos DMP25, DMP50 e DMP100 (plasma e fígado) e DMP100 (rim). Os níveis de TBARS (marcadores de peroxidação lipídica) foram elevados no plasma e rim de ratos D, com todos os tratamentos sendo eficazes em reduzi-los nos rins de ratos diabéticos. Ratos diabéticos DMP50 e DMP100 mostraram aumentos significativos na atividade da enzima PON-1. As atividades das enzimas SOD e CAT foram diminuídas no fígado e rim de animais diabéticos não tratados; a atividade de GSH-Px foi aumentada nesses dois tecidos, o que parece ser um efeito compensatório ao estresse oxidativo. No fígado, nenhum tratamento foi capaz de recuperar as atividades de SOD e CAT. No rim, todos os tratamentos aumentaram a atividade de SOD, e a atividade de CAT foi aumentada nos grupos DMET, DP100 e DMP100. Curiosamente, para GSH-Px, sua atividade foi bastante estimulada no fígado e rim de ratos DMP50 e DMP100. Os resultados obtidos indicam que a terapia combinada entre metformina e pentoxifilina, embora não reverta os danos ao perfil lipídico e marcadores de integridade hepática e função renal, tem potenciais benefícios no combate ao estresse glico-oxidativo, pois reduz os níveis de glicemia e AGE em ratos diabéticos, além de preservar as atividades das enzimas PON-1, SOD e CAT (rim), e também estimula a atividade de GSH-Px.