Síntese e avaliação anti-inflamatória de derivados esteroides da série Lapdesf GL-FT - Machado, Marcella Gabrielle Mendes [UNESP] (2017)
Os glicocorticoides (GCs) são fármacos utilizados amplamente na terapêutica devido suas atividades anti-inflamatória, imunossupressora e antiangiogênica. Possuem a capacidade de reduzir a transcrição de uma série de enzimas/proteínas inflamatórias como a ciclooxigenase-2 (COX-2), lipoxigenases, fosfolipase A2, óxido nítrico sintase induzida (iNOS) e citocinas pró-inflamatórias como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), super expresso em diversas doenças inflamatórias. Porém o seu uso é limitado devido as diversas reações adversas. Derivados ftalimídicos também têm sido relatados na literatura com importante atividade anti-inflamatória. Dessa forma, no presente trabalho, planejou-se através da estratégia de hibridação molecular, novos derivados anti-inflamatórios esteroides moduladores da citocina TNF-alfa, úteis no tratamento de doenças inflamatórias crônicas. Nesse contexto, foram sintetizados e caracterizados seis compostos derivados da prednisolona e budesonida da série Lapdesf GL-FT 1-6. Os compostos finais foram avaliados quanto à atividade anti-inflamatória em modelo de colite ulcerativa distal, atividade imunossupressora e determinação da viabilidade celular necessária para o ensaio de doseamento da citocina TNF-alfa. Além disso, os compostos GLFT 2 e 3 foram avaliados quanto à atividade anti-inflamatória em modelo de edema de pata. No ensaio de colite ulcerativa os compostos Lapdesf GL-FT 5 e 6 foram iguais estatisticamente ao controle negativo e apresentaram atividade anti-inflamatória com regressão do quadro de ulceração causada pela indução com ácido acético. O composto 5 ainda apresentou melhora nos sinais clínicos com ganho de peso e aumento da sobrevida dos animais e regressão total da ulceração em 83,3% dos animais tratados. Os compostos GLFT 1 e 3 foram diferentes estatisticamente dos grupos controle positivo e negativo. Apresentaram atividade anti-inflamatória com regressão total do quadro de ulceração em 33,3% dos animais em cada grupo, sendo superior ao fármaco padrão, prednisolona, que obteve 16,7% de regressão total da ulceração. A viabilidade celular para os seis compostos da série Lapdesf GL-FT nas concentrações de 50, 25, 12,5, 6,25, 3,12 e 1,65 μM foi superior a 70% indicando baixa citotoxicidade. Porém, os compostos GL-FT 2 e 3 apresentaram viabilidade celular inesperada, chegando a valores de 300 e 400%, respectivamente, nas concentrações avaliadas. Os derivados da série Lapdesf GL-FT 1-6 não apresentaram atividade imunossupressora no ensaio in vitro. Os compostos Lapdesf GL-FT 2 e 3 apresentaram atividade anti-inflamatória no ensaio de edema de pata, não havendo diferença estatística com o fármaco padrão, prednisolona.