Estudos computacionais envolvendo os receptores nicotínicos de acetilcolina dos subtipos α4β2, α3β4 e α7 através da análise comparativa de contatos intermoleculares baseada em ancoragem molecular (dbCICA) - Batista, Victor de Sousa [UNESP] (2022)
Os receptores nicotínicos de acetilcolina são canais iônicos pentaméricos que respondem ao neurotransmissor endógeno acetilcolina, com os subtipos α3β4, α7 e α4β2 sendo expressos em majoritariamente no sistema nervoso central humano. Esses receptores estão envolvidos em desordens neurológicas como a doença de Alzheimer e Parkinson, bem como na dependência em nicotina. Este trabalho descreve a utilização da análise comparativa de contatos intermoleculares baseada em ancoragem molecular para o estudo das características essenciais para o reconhecimento molecular de ligantes do sítio ortostérico dos receptores nicotínicos de acetilcolina do subtipo α3β4 e do sítio alostérico transmembranar dos nAChRs do subtipo α7 da espécie humana. A metodologia consiste em uma etapa de pós processamento dos dados de ancoragem molecular, utilizando um algoritmo genético que visa identificar quais combinações de contatos críticos são essenciais para a explicação da variação de bioatividade observada nos dados de docagem. Os dados produzidos, em conjunto com informações disponíveis na literatura científica, foram utilizados para racionalizar quais interações químicas podem ser maximizadas, com o intuito de produzir compostos com alta afinidade pelos receptores em questão. Utilizaram-se também os dados dos modelos dbCICA para a construção de mapas farmacofóricos, que foram validados através de curva ROC e subsequentemente utilizados na triagem virtual de compostos do banco de dados ZINC, resultando na identificação de ligantes em potencial. Ademais, um mapa farmacofórico previamente construído e validado para o sítio ortostérico ortodoxo, localizado na interface α4-β2 presente na isoforma (α4)2(β2)3 desse subtipo também foi utilizado para triagem virtual. Os dados obtidos previamente através da metodologia dbCICA para este sítio ortodoxo do subtipo α4β2 foram comparados com estruturas relevantes para a proposta de potenciais mecanismos de seletividade entre o sítio supracitado e o sítio inortodoxo que existe na interface α4-α4 da isoforma (α4)3(β2)2 desse mesmo subtipo.