Atividade antibacteriana de híbridos curcumina-cinamaldeído contra células planctônicas e biofilmes de MSSA e MRSA - Marques, Beatriz de Carvalho (2019)
Staphylococcus aureus é uma bactéria Gram-positiva, comensal e patogênica, que coloniza aproximadamente 30% da população humana, apresentando resistência a vários antibióticos. Estudos indicam a bioatividade da curcumina e do cinamaldeído contra S. aureus, no entanto, ambos apresentam limitações que impedem seu uso como agente terapêutico. Assim, a fim de otimizar a atividade anti-S. aureus da curcumina e do cinamaldeído, bem como suas propriedades químico-biológicas, no presente estudo, duas séries de híbridos curcumina-cinamaldeído foram planejadas e sintetizadas, sendo posteriormente avaliadas contra S. aureus sensível e resistente à meticilina (MSSA e MRSA). O híbrido mais ativo foi selecionado para avaliação da sua combinação com antibióticos, e quanto a sua atividade anti-adesão, antibiofilme e no tempo de morte de MSSA e MRSA. A toxicidade in vivo deste hídrido também foi avaliada utilizando o invertebrado Galleria mellonella. Os híbridos ainda foram avaliados quanto à sua atividade antibacteriana contra outras espécies bacterianas e Mycobacterium tuberculosis, e investigados in silico quanto às suas propriedades drug-likeness. Trinta híbridos foram obtidos com pureza entre 86 e 100%, sendo doze inéditos. Em geral, a hibridação molecular entre a curcumina e o cinamaldeído manteve ou aumentou a atividade antibacteriana dos híbridos quando comparados com a curcumina e com o cinamaldeído, sendo que a lipofilicidade foi um parâmetro central na bioatividade contra MSSA e MRSA. O híbrido 20 apresentou atividade anti-S. aureus mais pronunciada, com valores de Concentração Inibitória Mínima (CIM) de 7,8 μg/mL e Concentração Bactericida Mínima (CBM) de 15,6 μg/mL para MSSA, e CIM de 3,9 μg/mL e CBM de 7,8 μg/mL para MRSA, sendo selecionado para os ensaios subsequentes. As associações entre 20 e vancomicina ou meticilina aumentaram a atividade antibacteriana contra MSSA e MRSA. O tratamento com 20 diminuiu a aderência das cepas de MSSA e MRSA aos queratinócitos humanos, quando comparado ao grupo não tratado. Para os biofilmes, após o tratamento com 20, verificou-se uma diminuição na sua sobrevivência quando comparado ao controle negativo, apresentando atividade antibiofilme similar ou superior à vancomicina e à meticilina. No ensaio de tempo de morte, o tratamento com 20 diminuiu a população bacteriana, indicando ação bactericida. Além disso, 20 apresentou toxicidade a 90 mg/kg, após 72 horas de tratamento, sendo responsável pela morte de 50% da larvas de Galleria mellonella. Os híbridos mais lipofílicos demonstraram maior bioatividade contra Enterococcus faecalis, Staphylococcus epidermidis e Pseudomonas aeruginosa. Os híbridos não apresentaram atividade antibacteriana contra Escherichia coli. Acinetobacter baumannii foi a espécie bacteriana mais suscetível aos híbridos. Contra Mycobacterium tuberculosis, verificou-se que a inserção de grupos retiradores de elétrons e lipofílicos aumentou a atividade antimicobacteriana. Com relação aos estudos in silico, os híbridos não violaram as regras estabelecidas por Lipinski e Veber, corroborando boas propriedades drug-likeness. Neste estudo, pode-se comprovar a atividade antibacteriana de híbridos de curcumina-cinamaldeído, estimulando o estudo dessas substâncias, a fim de buscar agentes capazes de atuar contra cepas resistentes.