Compostos quelatos de paládio(II): Síntese, estudos de interação com biomoléculas e avaliação do potencial antitumoral contra células de câncer de mama - Moura, Thales Reggiani de [UNESP] (2021)
Apesar do sucesso da cisplatina como quimioterápico, o uso de compostos de PtII é limitado devido a sua toxicidade e resistência espontânea ou adquirida. Nesse caminho visando novos compostos biologicamente ativos destaca-se o paládio(II) por exibir outros modos de ação frente aos seus alvos biológicos. Nesse trabalho foram sintetizados dez novos complexos de paládio(II) contendo duas classes de ligantes quelatos derivados do benzaldeído: I) ciclopaladados de oximas, de fórmulas [Pd{µ-O,C2,N-BXO}(PPh3)]2 (O1 e O2), [PdCl(C2,N-BXO)(PPh3)] (O3 e O4) e [PdCl(C,N,N-BzoxX)] (O5 e O6), onde BXO = 4-[X]benzaldeído oxima {X = 2-(1-piperidinil)etóxi, O1 e O3) ou 2-(4-morfolinil)etóxi, O2 e O4)} e BzoxX = O-[X]benzaldeído oxima {X = 2-(1-piperidinil)etil, O5, ou 2-(4-morfolinil), O6}; II) complexos bisquelatos de tiossemicarbazonas, de fórmulas [Pd(N,S-TSC)], onde TSC = 3-metoxi-4-[R]benzadeíldo tiossemicarbazona {R = hidroxi (T1); etoxi (T2); 2-(1-piperidinil)etóxi (T3); 2-(4-morfolinil)etóxi (T4)}. Os compostos foram caracterizados por análise elementar, condutividade molar, espectrometria de massas, espectroscopia vibracional na região do infravermelho e ressonância magnética nuclear de 1H, 13C, COSY, HSQC/HMBC 1H–13C e HMBC 1H–15N. O complexo T1 obteve sua estrutura cristalina determinada via difração de raios X de monocristal. A citotoxicidade in vitro dos ciclopaladados estáveis em solução O3-O6 sintetizados foi determinada frente as linhagens 4T1 (mama triplo negativo murino), SK-BR-3 (mama HER2+), HepG2 (carcinoma hepatocelular humano) e fibroblasto MRC-5. Verifica-se para os complexos contendo morfolina em sua estrutura uma maior atividade frente a célula SK-BR-3, bem como a seletividade do composto O4 para as células tumorais. Um ensaio de inibição da topoisomerase IIα foi realizado aos compostos O4 e O6, no qual foi verificada capacidade de inibir parcialmente a atividade da enzima nas concentrações de 12,5 e 50 μM respectivamente. Ensaios in silico sugeriram a possibilidade do composto O4 em atuar como um inibidor catalítico da topoisomerase IIα ao se ligar no sítio do ATP, enquanto que o composto O6 atuaria como inibidor catalítico ao se ligar na região do “N-gate”. A citotoxicidade in vitro dos bisquelatos sintetizados foi determinada frente as linhagens tumorais MCF-7 (mama – ER+) e MDA-MB-231 (mama triplo negativo), A549 (pulmão), e fibroblasto pulmonar MRC-5. Todos os complexos foram mais ativos que a cisplatina contra todas as linhagens testadas, com valores de IC50 na faixa de 2,8-25 μM para as células tumorais. O composto T2, diferente dos outros complexos sintetizados, foi mais seletivo para a linhagem triplo-negativa MDA-MB-231, possuindo atividade citostática 6 vezes maior para esta linhagem se comparado com a MCF-7, também de mama. Estudos de interação com a biomolécula ctDNA foram empregados para os compostos T1 e T4. O valor da constante de ligação (Kb) para o complexo T1 (8,2 x 104 M-1) e T4 (4,53 x 104 M-1), em conjunto com os experimentos de CD e competição com as sondas Hoechst 33258 e TO sugerem baixa afinidade desses complexos frente ao DNA, sugerindo que a biomacromolécula não participa do mecanismo de citotoxicidade dos compostos. Também foi verificado que o composto T4 não foi capaz de inibir a topoisomerase IIα mesmo em concentrações de 50 μM, indicando que a enzima não participa no mecanismo farmacológico dessa família de compostos. Apesar dos resultados não convergirem a um alvo farmacológico principal, verifica-se a possibilidade da ação frente a HER2 para O4 e O6, enquanto que os bisquelatos T1-T4 possuem geometria que possibilite a intercalação com a estrutura G-quadruplexo presentes nos telômeros.