Análise da atividade in vitro e in vivo de derivados nitroimizadóis frente ao Mycobacterium tuberculosis - Manieri, Karyn Fernanda [UNESP] (2022)
A tuberculose (TB) é uma doença infectocontagiosa cujo principal agente etiológico é o Mycobacterium tuberculosis. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), em 2020 foi responsável por 1,3 milhão de mortes. A TB possui um tratamento longo, de no mínimo 6 meses, constituído do uso de 4 antibióticos concomitantes: rifampicina (RFP), isoniazida (INH), etambutol (ETH), e pirazinamida (PZA), cada um possuindo um mecanismo de ação diferente para prevenção do surgimento de cepas resistentes aos antibióticos. Entretanto, o prolongado tempo de tratamento, os efeitos colaterais adversos, e a melhora dos sintomas dos pacientes que acreditam já estarem curados fazem com que os mesmos abandonem a terapia, aumentando a pressão seletiva frente aos bacilos, e resultando em cepas resistentes, podendo ser rifampicina (RR), multidrogas (MDR-TB), pré-extensivamente resistentes (Pré-XDR) ou extensivamente resistentes (XDR-TB). Neste trabalho foram apresentados 10 compostos híbridos (19-01; 19-02; 19-03; 19-04; 19-05; 19-07; 19-08; 19-09; 19-10 e 19-13) desenvolvidos a partir do composto benzofuroxânico 8, o BZ8, anteriormente estudado por nosso grupo de pesquisa, e a pretomanida, fármaco da classe dos nitroimidazóis, utilizada em terapias de XDR-TB aprovada recentemente pelo Food and Drug Administration (FDA). Ensaios de Concentração Inibitória Mínima (CIM90) demonstraram excelente atividade dos compostos contra cepa sensível H37Rv, com o menor valor sendo de 0,18 µM, e contra isolados clínicos resistentes, com valores de 0,18 µM em MDR-TB e 0,17 µM em RR. O Índice de Citotoxicidade (IC50) apresentou segurança em células de hepato-carcinoma humano (HEPG2), macrófagos murinos (J774A.1) e fibroblastos pulmonares (MRC-5), com valores acima de 100 µM. O Índice de Seletividade (IS) foi acima de 78 µM, com a maioria apresentando valores em torno de 400 µM. A análise da atividade intramacrofágica dos compostos demonstrou que os mesmos possuem atividade semelhante à RFP e melhores que pretomanida a 5x sua CIM90. Ensaios de espectro de ação determinaram que os 10 compostos apresentaram atividade específica em Mtb. Os compostos 19-01 e 19-02 não foram tóxicos no Ensaio de Toxicidade Aguda em modelo alternativo de Galleria mellonella nas concentrações de 2.000 mg/kg e 1.000 mg/kg de peso corpóreo respectivamente. Dessa forma, nossos ensaios foram capazes de demonstrar uma excelente atividade contra Mtb sensível e resistente à medicamentos, com baixa toxicidade in vitro e in vivo, sendo escolhidos 6 compostos líderes para as próximas etapas, sendo eles os 19-01, 19-02, 19-03 e 19-05, 19-07 e 19-08.