Efeitos dos ácidos graxos ômega-3 na modulação da carcinogênese prostática em camundongos TRAMP - Silva, Alana Della Torre da (2021)
O adenocarcinoma de próstata (CaP) é o câncer mais comum em homens no mundo e a segunda causa de mortalidade por câncer no Brasil. O consumo de ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 (ω3), como o ácido docosahexaenóico (DHA) e eicosapentaenóico (EPA), tem sido relacionados com menor risco de CaP e melhor prognóstico, mas os dados ainda são conflitantes e essa questão é inconclusiva. O presente estudo avaliou os efeitos da dieta enriquecida em DHA/EPA (Dω3) na progressão tumoral do CaP, no lobo dorsolateral (LDL) da próstata de camundongos transgênicos para o adenocarcinoma de próstata (TRAMP), e o impacto sobre os processos de morte celular regulada, usando para isso também experimentos in vitro. Os camundongos (8 sem. idade) foram alimentados pelo período de 1 ou 3 meses com dieta contendo 10% de óleo de peixe (grupos T12 e T20, respectivamente) ou dieta padrão para roedores (grupos C12 e C20). Também foram analisados camundongos com 8 sem. idade alimentados com ração padrão (C8), fase em que se iniciam os distúrbios proliferativos. Os LDLs foram processados para análises histopatológicas, estereológicas, imuno-histoquímicas, TUNEL e ensaio de caspase 3 ativa. A Dω3 por 1 mês aumentou a frequência de áreas epiteliais saudáveis (2,4x) e reduziu as de lesões pré-malignas (2,7x) e de carcinoma in situ (2,3x), em comparação com o controle. 50% dos animais dos grupos C20 e T20 desenvolveram tumor primário e não houve variação do peso tumoral entre esses grupos. Contudo, nos demais animais, para os quais o LDL pode ser isolado, também se verificou aumento na frequência de áreas epiteliais saudáveis (2,2x) e redução nas de lesões pré-malignas (2,9x) e de carcinoma in situ (2,9x) em T20 comparado a C20. A histologia do LDL dos grupos T12 e T20 e proporção de áreas de tecido epitelial, lúmen e estroma se mantiveram semelhantes as do C8. Nos dois tempos de consumo, a Dω3 reduziu a proliferação celular e a expressão tecidual epitelial de AR e ER-α. Também manteve as características estromais, evitando o aumento de fibras colágenas, de células α-SMA+ e de linfócitos T-CD3+ que ocorre durante a progressão da doença. A Dω3 aumentou a autofagia em ambos os tempos e a taxa de apoptose no tempo mais longo de consumo (31,25%), mas não afetou a necroptose e piroptose que foram mais restritas às células imunes estromais. Experimentos com cultura de células epiteliais prostáticas benignas (PNT1A) e tumorais responsivas a andrógenos (22rv1), tratadas com DHA (100µM, 48h), aliados a análises de Western Blotting, mostraram que esse ω3 aumenta 8,6% a autofagia e inibe 27,3% a piroptose na linhagem tumoral, enquanto reduz a necroptose (50%) na benigna. Conclui-se que a intervenção dietética com ω3 no período mais curto diminui a gravidade e atrasa a progressão tumoral do CaP em camundongos TRAMP, via redução da expressão tecidual de AR e ER-α, bloqueio da atividade proliferativa, modulação da morte celular regulada e preservação do microambiente estromal. Esses achados sugerem uma ação protetora dos ω3 no CaP e seu possível uso como adjuvante terapêutico nos estágios iniciais da doença, mas reforçam a necessidades de estudos adicionais sobre seu impacto nas fases mais avançadas da doença.