Síntese de pró-fármacos derivados de metronidazol - Silva, Antonio Távora de Albuquerque [UNESP] (2002)
Em terapêutica, cada fármaco produz uma série de efeitos, sendo usualmente, apenas um associado ao objetivo primário da farmacoterapia e todos os efeitos secundários referidos como indesejáveis. Para compostos contendo nitrogrupos, um destes efeitos é a mutagenicidade, a qual está relacionada com a gênese de metaplasias, carcinomas e na promoção do surgimento de cepas bacterianas resistentes. Dentre tais compostos encontra-se o metronidazol, um antimicrobiano de amplo espectro, largamente utilizado no mercado brasileiro, que possui atividade mutagênica para bactérias e sistemas eucariontes primitivos, e que em doses terapêuticas produz dano no DNA de linfócitos circulantes. Com a finalidade de reduzir os efeitos tóxicos, os processos de modificação molecular são amplamente utilizados. Entre eles, merece destaque a latenciação, definida como a transformação do fármaco em forma de transporte inativo (pró-fármaco) que, in vivo, sofre biotransformação, liberando a porção ativa no local de ação ou próximo dele. Nesse sentido, o objetivo deste trabalho foi obter pró-fármacos de metronidazol e estudar a influência desta modificação molecular na atividade mutagênica. Para tanto foram sintetizados os compostos: ácido 4-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-4-oxobutanóico (A), ácido 5-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-5-oxopentanóico (B), ácido {2-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-2-oxoetóxi} acético (C) e ácido [2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi] acético (D), os quais foram submetidos ao teste de Ames para avaliar seus potenciais mutagênicos. Os resultados demostraram que todos os compostos sintetizados mostraram significativa redução de tal efeito quando comparados ao fármaco matriz (metronidazol).