Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos compostos híbridos derivados de resveratrol e bezafibrato úteis ao tratamento da dislipidemia - Dutra, Luiz Antonio (2017)
A dislipidemia causada por hipertrigliceridemia e baixo HDL-C é um marcador de risco para a progressão da aterosclerose e doenças cardiovasculares. Os receptores PPARs são fatores de transcrição que controlam a expressão de genes envolvidos no metabolismo de lipídios e glicose. A ativação de PPAR-α aumenta a expressão gênica de apoA1 e LPL contribuindo para o aumento de HDL-C e redução de TG, respectivamente. Através da hibridação molecular entre fibratos e resveratrol, nós planejamos e sintetizamos novos agonistas de PPAR-α. O novos compostos híbridos ativaram os receptores PPAR-α/γ na faixa de nM, com destaque para o composto (E)-2-metil-2-(4-fenoxiestireno)propanoamida (5b). O composto 5b foi mais eficiente que o bezafibrato (EC50= 18000nM) na ativação de PPARs, com valor de EC50= 28nM para PPAR-α e EC50= 69nM para PPAR-γ. Ainda, 5b ocupou o sítio ativo de PPAR-α mostrando interação polar com His 440 além de ser estabilizado por interações hidrofóbicas. Além disso, 5b aumentou o efluxo de colesterol em macrófagos em 20% e 20,8% mediado por HDL e apoA1 respectivamente. 5b não mostrou valores significativos no na diferenciação de adipócitos, concluindo que não há acúmulo de TG no tecido adiposo, o qual é o principal efeito adverso das tiazolidinedionas.