Combinação de metformina e licopeno e impactos sobre parâmetros fisiometabólicos e biomarcadores do estresse glico-oxidativo em sistema-modelo in vivo de obesidade e resistência à insulina - Motta, Bruno Pereira [UNESP] (2021)
A manutenção da hiperglicemia por longos períodos é considerada um dos principais fatores responsáveis pelo estabelecimento do estresse glico-oxidativo no diabetes mellitus (DM), e este tem participação no desenvolvimento e progressão das complicações da doença, especialmente via aumento na geração dos produtos finais de glicação avançada (AGEs). Portanto, a exposição à hiperglicemia pode gerar alterações em longo prazo nas células, desencadeando uma série de eventos conhecidos como “memória metabólica”, caracterizada pela persistência das complicações do DM mesmo após a conquista do controle glicêmico. A metformina tem sido o agente antidiabético oral de primeira linha para o tratamento do DM tipo 2. Apesar de seu uso permitir aos indivíduos com DM tipo 2 um efetivo controle glicêmico, variações nas respostas individuais à terapia antihiperglicêmica são frequentes. Logo, estratégias terapêuticas baseadas na combinação de fármacos antidiabéticos com compostos bioativos naturais são interessantes na prevenção e/ou atenuação dos efeitos relacionados à memória metabólica e ao estresse glico-oxidativo. Dentre os compostos bioativos com potencial para associação com a metformina, destacase o licopeno. Diversos benefícios do licopeno no combate às disfunções metabólicas têm sido descritos; em sistemas-modelos in vivo de obesidade e DM, o tratamento ou a suplementação com licopeno ou com alimentos ricos em licopeno é capaz de promover aumento da tolerância a glicose, diminuição da resistência à insulina, inibição do desenvolvimento de esteatose hepática, diminuição nos níveis de LDL-oxidada e do risco cardiovascular, atenuação da nefropatia diabética via atenuação do estresse oxidativo, entre outros benefícios. O objetivo deste estudo foi avaliar as alterações em parâmetros fisiometabólicos e biomarcadores do estresse glico-oxidativo de camundongos sob sistemamodelo in vivo de obesidade/resistência à insulina e tratados com metformina ou licopeno, sozinhos ou co-administrados. Foram utilizados camundongos C57BL/6J machos alimentados com dietas normolipídica (P) ou hiperlipídica (HL). Após 9 semanas de oferta das dietas, os tratamentos com água, sistema lipídico nanoestruturado (SLN; veículo) e SLN contendo metformina e/ou licopeno foram iniciados e duraram 8 semanas. Peso corporal foi monitorado duas vezes por semana. Ao término dos tratamentos, os animais foram eutanasiados e diversos tecidos foram retirados e pesados. O plasma foi utilizado para as análises de biomarcadores relacionados ao metabolismo de carboidratos e lipídeos, integridade hepática, função renal e estresse glico-oxidativo [biomarcadores de glicação avançada (AGEs fluorescentes), biomarcadores de peroxidação lipídica (substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico, TBARS)] e atividade da enzima antioxidante paraoxonase 1 (PON 1). Os níveis de AGEs e TBARS também foram determinados em fígado e rins. Após 17 semanas, houve maior ganho de peso corporal e aumento nas massas dos tecidos adiposos brancos (epididimal, retroperitoneal) nos animais alimentados com dieta HL, quando comparados aos animais alimentados com dieta P, confirmando assim a instalação da obesidade devido à maior ingestão energética. As massas dos tecidos adiposos e os valores de peso corporal final foram diminuídos em animais em dieta HL e tratados com metformina e/ou licopeno. Intolerância à glicose e resistência à insulina foram observadas em animais alimentados com dieta HL. Os tratamentos com metformina e/ou licopeno melhoraram a tolerância à glicose e a sensibilidade à insulina em animais alimentados com dieta HL. Além disso, os tratamentos com metformina e/ou licopeno foram capazes de diminuir os níveis plasmáticos de colesterol total, colesterol-HDL, ALT, ALP e a glicemia de jejum. Foram observados aumentos nos níveis de AGEs fluorescentes e de TBARS em plasma, fígado e rins de animais HL. Os tratamentos de animais em dieta HL com metformina e/ou licopeno promoveram diminuição nos níveis desses biomarcadores do estresse glico-oxidativo em plasma, fígado e rins. A atividade de PON 1 em plasma de animais HL apresentou-se diminuída, em relação ao grupo P. O tratamento de animais em dieta HL com metformina foi capaz de impedir a diminuição na atividade da PON 1, mantendo-a em níveis semelhantes àqueles observados em animais P. Já os tratamentos com licopeno ou licopeno+metformina promoveram significativos aumentos nas atividades de PON 1, as quais alcançaram valores superiores àqueles de animais P. Pode-se concluir que os tratamentos com metformina e/ou licopeno são eficazes na promoção de melhorias das complicações observadas na obesidade, com ênfase na diminuição do peso corporal, aumento da tolerância à glicose e da sensibilidade à insulina, diminuição nos níveis plasmáticos de colesterol total e colesterol-HDL, diminuição nos níveis plasmáticos, hepáticos e renais de AGEs fluorescentes e TBARS e aumento na atividade de PON 1.