Efeitos da doxiciclina relacionados à inibição das metaloproteinases em modelo de pré-eclâmpsia induzida por l-name em ratas - Nascimento, Regina Aparecida do (2018)
O óxido nítrico (NO) é um gás produzido principalmente por células endoteliais, e durante a época gestacional, contribui para evitar aumento exacerbado da resistência vascular sistêmica (RVS), uma vez que, durante esse período, aumenta-se o volume sanguíneo e a frequência cardíaca. Quando, há disfunções endoteliais, reduz-se a biodisponibilidade de NO, provocando vasoconstrição e esta, por sua vez, consequentemente aumenta atividade das MMPs. Essa queda do NO e aumento das MMPs culminam em desordens hipertensivas gestacionais. Segundo estudos anteriores realizados em modelos de hipertensão em machos a doxiciclina, um antibiótico derivado das tetraciclinas, diminuiu a pressão arterial sistólica devido a sua capacidade de inibir a atividade das MMPs. No entanto, há escassez de trabalhos que desenvolveram estudos sobre os efeitos da doxicicilina em modelos animais de hipertensão gestacional. Por esse motivo, investigamos os efeitos da doxiciclina na inibição das MMPs na hipertensão gestacional, induzida pelo Nω-nitro-L-arginina-metil éster (LNAME) em ratas. Para tanto, realizamos zimografia para avaliar a atividade da MMP-2 e -9 na placenta, no útero e na aorta torácica. Ainda avaliamos a pressão arterial sistólica, o desenvolvimento feto-placentário e os metabólitos do NO. Também foi avaliada a capacidade antioxidante plasmática, os níveis plasmáticos de soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) e o fator de crescimento placentário (PLGF). Nossos dados mostram que o tratamento com LNAME aumentou a pressão arterial e diminuiu a prole destes animais. Por outro lado, a doxiciclina preveniu a hipertensão gestacional induzida por L-NAME sem afetar a prole. Observou-se também uma diminuição da biodisponibilidade de NO em ratas hipertensas. O tratamento com doxiciclina atenuou o aumento da atividade da MMP-2 e -9, provocados pela hipertensão induzida por L-NAME. Concomitantemente, a doxiciclina restaurou o equilíbrio angiogênico por meio do aumento dos níveis de PLGF e redução dos níveis de sFlt-1. A doxiciclina também aumentou a capacidade antioxidante do plasma nas ratas hipertensas. Por causa disso, compreendemos que o aumento da atividade da MMP-2 e -9 deveu-se a uma redução do NO, causada pelo tratamento com L-NAME. Cabe ressaltar que o aumento da ativação de MMPs e o desequilíbrio angiogênico causados pelo modelo de hipertensão gestacional induzido por L-NAME estão associados ao aumento da pressão arterial sistólica, enquanto a doxiciclina restabeleceu todos esses parâmetros. Visto a importância do NO durante a gestação saudável, quanto durante a gestação hipertensiva devido a sua diminuição, realizamos um segundo estudo, em que avaliamos a atividade de MMP-2 e -9 em três diferentes períodos gestacionais: inicial (Early), intermediário (Mid) e tardio (Late). Nesse segundo estudo, observamos que a pressão arterial sistólica apresentou-se elevada nos três períodos gestacionais propostos, evidenciando-se principalmente nos dois últimos períodos (intermediário e tardio) em ratas hipertensas. Paralelamente, nesse mesmo grupo de animais, os níveis de NO plasmático apresentaram-se insuficientes, principalmente nos períodos gestacionais intermediário e tardio, em que há uma maior demanda de NO. Além disso, os parâmetros feto-placentários foram comprometidos em ratas hipertensas. Os níveis plasmáticos de malondialdeído e a atividade da MMP-2 e -9 apresentaram aumentos ao longo dos períodos gestacionais previamente adotados em ratas hipertensas. Em suma, os dados apresentados tanto no primeiro quanto no segundo estudo sugerem que o processo gestacional por si requer uma maior biodisponibilidade de NO e atuação do NO na modulação da atividade das MMPs ao longo da gestação, sendo essa demanda maior nos períodos finais da gestação.