Avaliação do efeito protetor do citral na doença do refluxo gastroesofágico em camundongos eutróficos e obesos - Fioretto, Ana Carolina (2022)
A Organização Mundial da Saúde vem alertando sobre a epidemia de obesidade que tomou proporções globais. Estudos têm demonstrado a prevalência de doenças associadas à obesidade, dentre elas a doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), uma condição crônica proveniente do refluxo do conteúdo estomacal, que ocasiona lesões teciduais e sintomas como azia e regurgitação ácida. A DRGE aumenta fatores de estresse oxidativo (EO), que produzem espécies reativas de oxigênio (EROs) e causam danos ao tecido. O combate ao EO pode ocorrer através de enzimas, como o superóxido dismutase (SOD) e a catalase (CAT) ou de antioxidantes não enzimáticas como a glutationa reduzida (GSH). Células de defesa também estão presentes nesse processo, como os neutrófilos que secretam a enzima mieloperoxidase (MPO). Os níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias, como fator de necrose tumoral (TNF)-α, interleucina (IL)-1β e IL-6, atuam na resposta inflamatória e induzem o agravo ocasionado pelo refluxo. Um ponto importante na recuperação do tecido esofágico é o processo de remodelagem, controlado pela atividade de metaloproteinases de matriz (MMP), que regulam a cicatrização dos danos teciduais. Atualmente, a terapia farmacológica utilizada para o tratamento da DRGE é o uso dos fármacos inibidores da bomba de prótons (IBPs), como o lansoprazol (LZ), que atuam na inibição da liberação de íons H+ para o lúmen gástrico. Na maioria das vezes, os IBPs são eficazes, mas seu tratamento a longo prazo pode gerar efeitos colaterais, como diarreia, náusea e complicações renais. Novos agentes terapêuticos, como produtos provenientes de plantas medicinais que são opções terapêuticas com eficácia. Dentre eles, encontra-se o citral (CT), um monoterpeno presente em óleos essenciais de plantas, como o capim-limão. Esse monoterpeno possui diversas propriedades farmacológicas comprovadas, como: anti-inflamatórias, anti-diabéticas, anti-adipogênicas e ação gastroprotetora no tratamento de úlceras induzidas por fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs). Contudo, não existem dados na literatura, que demonstrem a ação do CT no combate à DRGE. Em face a essa lacuna, esse estudo se propôs a avaliar o efeito do CT na DRGE em animais eutróficos e obesos. Foram utilizados camundongos machos (C57BL/J6) que receberam dieta padrão (DP) ou dieta hiperlipídica (HFD), por 18 semanas, para indução da obesidade. Posteriormente, avaliamos o efeito preventivo do citral (25, 100 ou 300 mg/kg) frente a DRGE. Os camundongos foram tratados oralmente por gavagem e, após uma hora, foram submetidos ao procedimento cirúrgico de indução do refluxo gastroesofágico, sendo eutanasiados após quatro horas para coleta do esôfago. Nossos resultados demonstram que o tratamento prévio com CT nos animais que receberam ambas as dietas foi efetivo na prevenção das lesões induzidas pelo refluxo gastroesofágico, em relação ao grupo tratado com veículo (p < 0,001 e p < 0,0001, respectivamente). Além disso, no grupo DP houve diminuição do pH esofágico dos animais que receberam a dose de 100 mg/kg de CT, quando comparado ao grupo Sham. No grupo HFD, houve um aumento significativo do pH esofágico nos grupos tratados com LZ e com CT (300 mg/kg) quando comparados aos grupos veículo ou Sham (p < 0,01). Observou-se uma diminuição significativa dos níveis de CAT nos animais tratados com LZ e CT do grupo DP (25, 100 ou 300 mg/kg), porém em comparação ao grupo Sham. Com relação aos níveis de SOD e GSH, não foi observada diferença significativa entre os tratamentos, em ambas as dietas. A atividade da enzima MPO foi quantificada e houve uma redução significativa em sua atividade nos animais tratados com CT na dose de 300 mg/kg, quando comparado ao grupo veículo no grupo DP (p < 0,05). No grupo HFD, a redução da atividade da MPO foi evidenciada nos grupos LZ e CT (100 ou 300 mg/kg) quando comparado ao grupo veículo DP (p < 0,05). Por outro lado, o tratamento com CT não promoveu alterações significativas nos níveis de MMP-2 e 9 do tecido esofágico. Também, observamos um aumento significativo da IL-6 no grupo tratado com CT (300 mg/kg) quando comparado ao grupo Sham, em ambas as dietas. Além disso, os resultados mostraram um aumento significativo de TNF-α nos animais tratados com CT (300 mg/kg) quando comparado ao grupo Sham que recebeu DP. Sendo assim, esse trabalho demonstrou que o CT apresentou uma ação protetora na DRGE nos grupos tratados com CT, porém observamos uma maior efetividade no grupo que recebeu HFD de acordo com os parâmetros avaliados.