Potencial terapêutico do partenolide, inibidor de inflamassoma, no infarto experimental do miocárdio - Borim, Patricia Aparecida (2023)
O infarto agudo do miocárdio (IAM) decorre da obstrução ao fluxo sanguíneo nas artérias coronárias. A consequente morte celular resulta em ativação da resposta inflamatória, importante para a cicatrização da área infartada. No entanto, se a inflamação for exacerbada ou persistente, pode acarretar piora da função ventricular e levar à insuficiência cardíaca. Células necróticas liberam moléculas que são reconhecidas por receptores celulares presentes em células imunes e não imunes do miocárdio, desencadeando a resposta inflamatória. Um desses receptores é o sensor citosólico NLRP3 que, após ativação forma um complexo de proteínas chamado inflamassoma. A formação dessa plataforma leva à ativação da caspase-1, responsável por clivar formas precursoras de IL-1β e IL-18 em formas ativas. As duas citocinas têm papel importante no recrutamento e ativação de leucócitos no local de injúria. Como o inflamassoma NLRP3 está emvolvido na disfunção ventricular após isquemia cardíaca, inibidores de inflamassomas vêm sendo testados após o IAM. O partenolide (PAR) inibe a caspase-1 e a via de sinalização celular do NF-κB e de inflamassomas. Objetivo: Avaliar os efeitos do partenolide na remodelação cardíaca tardia de ratos submetidos ao IAM. Metodologia: Ratos Wistar foram divididos nos grupos Sham (n=17), IAM (n=14) e IAM/PAR (IAM tratado com PAR, n=16). Três dias após a indução do infarto, animais do grupo IAM/PAR foram tratados com 1 mg/kg/dia de PAR via intraperitoneal por 7 dias. Os grupos Sham e IAM receberam injeção de salina. Ecocardiograma foi realizado no final do período experimental de 70 dias. A fração intersticial de colágeno miocárdica foi analisada em cortes histológicos corados com picrosirius red. O tamanho do infarto e o menor diâmetro dos miócitos foram avaliados em cortes histológicos corados com hematoxilina e eosina. A expressão gênica de compontes do inflamassoma miocárdico (NLRP3, ASC, caspase-1 e IL-1β) foi avaliada por RT-PCR em tempo real. A concentração miocárdica da interleucina-1β foi analisada por ELISA e a expressão das proteínas NLRP3, NLRP1, NLRC4, ASC, pró-caspase-1, caspase-1 ativa, próIL-1β e IL-1β ativa foi avaliada por Western blot. As comparações entre os grupos foram realizadas por teste T, ANOVA e Bonferroni ou Kruskal-Wallis e Dunn. Resultados: O tamanho do infarto não diferiu entre os grupos infartados. Os grupos IAM e IAM/PAR apresentaram dilatação das câmaras cardíacas esquerdas com evidente disfunção sistólica, sem diferenças estatísticas entres os mesmos. O grupo IAM teve maior peso do ventrículo esquerdo e fração intersticial de colágeno, e menor diâmetro dos miócitos que os grupos Sham e IAM/PAR. A concentração miocárdica da interleucina-1β foi menor no grupo IAM/PAR que no Sham e a expressão gênica da pró-interleucina-1β apresentou tendência para ser menor no grupo IAM/PAR. Os demais marcadores inflamatórios não diferiram entre os grupos. Conclusão: A administração precoce de partenolide por sete dias para ratos com infarto agudo do miocárdio causa diminuição tardia da concentração miocárdica de IL-1β com tendência para redução da expressão gênica miocárdica da IL-1β. Alteração da concentração miocárdica de IL-1β é acompanhada por atenuação da hipertrofia cardíaca e miocitária e da fibrose miocárdica.