Complexos de paládio(II) contendo ligantes C,N- e N,S-doadores: síntese, caracterização, avaliação de citotoxicidade e estudo da interação com biomoléculas - Zanetti, Renan Diego (2022)
O câncer representa o conjunto de doenças que mais causa morte em todo mundo, sendo os casos relacionados apenas ao trato respiratório aparecendo como a sexta principal causa de morte, em 2019, segundo a OMS. Dentre as diversas formas de tratamento disponíveis, a quimioterapia é uma das mais aplicadas, tendo destaque para a cisplatina, um complexo de platina(II), que teve sua ação antitumoral descoberta na década de 70 e, desde então, tem sido aplicado com esse propósito. No entanto, o caráter tóxico somado a crescente resistência a fármacos (MDR) tem motivado a busca por novos candidatos a metalo-fármacos. Assim, complexos de paládio(II) aparecem como um candidatos promissores no design de compostos com potencial atividade antitumoral, já que possuem características estruturais semelhantes a platina(II), porém com a vantagem de geralmente não serem genotóxicos. Nesse sentido, duas séries de complexos de paládio(II) foram preparadas e reportadas neste trabalho. A primeira série compreende três complexos (R1-R3) derivados de pirazóis de fórmula geral [PdCl(nTPz)(PPh3)], {HTPz= 3,5-dimetilpirazol-1- iminotiolato (R1); MTPz= 3,5-dimetilpirazol-N-metil-1-iminotiolato (R2); FTPz= 3,5-dimetilpirazol-N-fenil-1-iminotiolato (R3); e PPh3 = trifenilfosfina. A segunda série, compreende dois complexos ciclopaladados derivados de benzilaminas de fórmula geral [Pd(C2 ,N-dmpa)(X)(lut)] {X = Cl− (RZ1) ou NNN− (RZ2)}, dmpa = N,N-dimetil-1-feniletilamina, lut = 2,6-Lutidina. Todos os complexos foram devidamente caracterizados por espectroscopia vibracional na região do IV, RMN de 1H e 13C, análise elementar e espectrometria de massas ESI/MS. Estudos de estabilidade química em solução aquosa também foram submetidos para as séries de complexos, por RMN ¹H, ³¹P, UV-Vis e condutividade molar. Ensaios in vitro de atividade antiproliferativa foram submetidos para a primeira série de complexos, frente as linhagens celulares MCF-7 (tumoral de mama) e MRC-5 (fibroblasto normal de pulmão). Os complexos foram ativos contra as células tumorais testadas, sendo o composto R2 com atividade comparável ao fármaco de referência cisplatina. Estudos de mecanismo de ação mostraram que os complexos da primeira série (R2-R3) tiveram a capacidade de inibir as enzimas catepsinas B e L, corroborados por estudos in sílico por ancoragem molecular com a enzima B. Por outro lado, os mesmos compostos não apresentaram atividade inibitória frente a enzima topoisomerase IIα, além de exibirem interações de natureza moderada com DNA. Para um dos compostos da segunda série (RZ2), a interação com DNA também foi estudada e apresentou um perfil de interação fraca com a biomolécula, porém mostrou boa capacidade de interação com a albumina de soro humano (HSA), especificamente no subdomínio II localizado no sítio I de Sudlow.