Estudo de Chalconas como Antibacterianos Potenciais: Síntese, Avaliação da Ação Antibacteriana e das Propriedades Físico-químicas - Mariño, Patrícia Albano (2014)
As chalconas são compostos de origem vegetal e apresentam estrutura química simples que é amplamente utilizada como molécula protótipo para a obtenção de novos compostos bioativos através de modificações estruturais nos seus anéis aromáticos. Este fato é importante uma vez que a Sociedade Americana de Doenças Infecciosas lançou a iniciativa “10 x 20”, ou seja, o rápido desenvolvimento de 10 novos antibióticos até o ano de 2020. O objetivo deste estudo é a obtenção e determinação das propriedades físico-químicas e biológicas de chalconas com atividade antibacteriana potencial. As moléculas foram planejadas utilizando-se a metodologia de bioisosterismo clássico de valência, propondo a alteração da hidroxila presente na posição 4 do anel A da Licochalcona pelo grupo amino; no anel B houve a introdução de grupos nas posições para e meta, com graus variáveis de efeito eletrônico, de acordo com o emprego do Diagrama de Craig. As aminochalconas substituídas foram sintetizadas pela reação de Claissen-Schimdt, com quantidades equimolares de 4- aminoacetofenona e benzaldeídos variados e purificadas via cromatografia em coluna ou recristalização para posterior caracterização por espectroscopia de infravermelho e ressonância magnética nuclear. A avaliação da atividade antibacteriana e sinérgica foi realizada através do método de microdiluição em caldo descrito pelo Clinical and Laboratory Standards Institute e Teste de checkerboard frente a cepas referências de bactérias gram- positivas e gram-negativas (Staphylococcus aureus ATCC 29213 e Escherichia coli ATCC 25922), além de uma cepa S. aureus resistente à meticilina (N315). Foi utilizado o programa computacional Spartan ́08 for Windows para determinação da estrutura química em 3D e cálculo dos valores das energias de HOMO e LUMO. O estudo teórico das propriedades físico-químicas foi realizado pelos programas Chem3D Ultra, Molinspiration e MarvinSketch 6.2. Para o estudo teórico da toxicidade e dos perfis de druglikeness e drugscore empregou-se o programa Osiris Property Explorer. Os compostos 1, 3 e 7 apresentaram os menores valores de CIM quando ensaiados frente a ambas cepas de S. aureus, o que sugere que o mecanismo de resistência bacteriana não afeta a atividade desempenhada pelas 4-aminochalconas. Os compostos 5 e 8 foram os mais ativos frente a cepas E. coli. Não houve interação significativa entre as 4-aminochalconas e os antibióticos testados (oxacilina e cloranfenicol). Através da avaliação das relações estrutura-atividade, verificou-se que o composto 8 apresentou vários parâmetros que podem justificar sua ação frente a bactérias gram-negativas, como peso molecular elevado e menores valores de cLogP e LogD 7.4 . Resultados superiores à levofloxacina foram também evidenciados quando calculado seu potencial de druglikeness e de drugscore. Todos os compostos apresentaram alto risco teórico para o efeito mutagênico e baixo perfil toxicológico para o efeito irritante. Em relação aos efeitos no sistema reprodutor, apenas o composto 1 apresentou um risco médio, e para os compostos 2 e 3 foi descrito alto risco para o efeito tumorogênico. Mesmo apresentando uma atividade antibacteriana baixa, estas moléculas podem vir a delinear modificações estruturais com o intuito de aumento da ação biológica, visto que todas enquadram-se dentro dos parâmetros delineados na Regra dos Cinco e, devido a isso, são promissoras a apresentar uma boa biodisponibilidade oral.