Evidência de segurança e efeito tipo-antidepressivo de derivados de isatinas e oximas frente a toxicidade induzida pelo malation - Savall, Anne Suély Pinto (2019)
O envenenamento causado pela exposição a organofosforados (OFs) têm se tornado um problema de saúde mundial e o uso de medicamentos clínicos padrões ainda não conseguem ser totalmente eficaz contra a toxicidade induzida pela maioria destes compostos. Neste caso, o tratamento clínico envolve o uso de atropina e oximas, essa última tem o papel de reverter a inibição da acetilcolinesterase (AChE), o principal mecanismo de ação tóxica dos OFs. Além disso, a exposição aos OFs está sendo relacionada à distúrbios emocionais, como a depressão. Desta forma, o objetivo do nosso estudo foi investigar o perfil toxicológico de novos derivados de oxima e isatinas (PHBO, Cl-HIN, Cl-OXHS) e seus efeitos sob a exposição ao OF malation. As CL50 dos compostos Cl-HIN e Cl-OXHS foram calculadas superiores a 1000 μM enquanto a CL50 da PHBO foi de 38 μM em Artemia salina. Nossos resultados neste modelo animal, indicam que a oxima Cl-HIN é a molécula mais promissora entre os compostos testados, uma vez que protege as Artemia salina da morte e da inibição da AChE induzida pelo malation. A Cl-HIN apresentou baixa toxicidade em ratos, apresentando uma segurança semelhante às oximas usadas na clínica. Além disso, a Cl-HIN protegeu a atividade das colinesterases (AChE e BChE) da inibição causada pelo malation nos ratos. Considerando o potencial distúrbio comportamental causado pelo malation, os ratos expostos ao malation (250 mg/kg, i.p.) apresentaram um comportamento tipo depressivo e uma única dose Cl-HIN (50 mg/kg, oral) preveniu o aumento do tempo de imobilidade no nado forçado e a diminuição do comportamento de limpeza, indicativos de comportamento tipo depressivo, causados pela intoxicação ao malation nos ratos. Os níveis de BDNF foram diminuídos no córtex pré-frontal dos animais expostos ao malation e estes foram aumentados com o tratamento com Cl- HIN aos níveis do controle. Assim, é possível inferir que a proteção da inibição da AChE e o aumento dos níveis de BDNF são os mecanismos pelos quais a Cl-HIN exerce seus efeitos benéficos. Nossos resultados demonstraram que a Cl-HIN foi a molécula mais promissora apresentando baixa toxicidade em ambos modelos utilizados e em roedores demonstrou ser um potencial agente terapêutico com propriedades antidepressivas e neuroprotetoras fornecendo resultados promissores para tratamentos eficazes e alternativos ao envenenamento por OFs.